Darifenacin 84

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Facile à utiliser Brevets Recherche & Annuaire Avocat brevet Ce brevet peut être à vendre ou à louer. Contactez nous Est-ce votre brevet? Cette revendication brevet maintenant. 1. Procédé de préparation de bromhydrate de darifénacine, comprenant: a) la combinaison de l'acide 3- (S) - (+) - (1-carbamoyl-1,1-diphénylméthyl) pyrrolidine tartrate ou le dérivé de la base libre de formule suivante, un composé de la formule suivante II, ayant moins de 0,25% d'un composé de formule I, d'un solvant choisi dans le groupe constitué par un hydrocarbure aromatique C. sub.6-9, un solvant organique aprotique polaire, l'eau et leurs mélanges, et une base pour former un mélange; et b) le mélange de HBr avec le mélange pour obtenir le bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% d'oxyde darifénacine et ses sels, dans lequel Y est un groupe partant choisi dans le groupe constitué par Cl, I, brosyloxy, mésyloxy, tosyloxy, trifluoroacétyloxy et trifluoromethansulfonyloxy . 2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le composé de formule II contient moins de 0,15% du composé de formule I, ainsi que le bromhydrate de darifénacine obtenu contient moins de 0,08% de la darifénacine oxydé et ses sels. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé de formule II contient moins de 0,1% du composé de formule I, ainsi que le bromhydrate de darifénacine obtenu contient moins de 0,05% de la darifénacine oxydé et ses sels. 4. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel Y représente Cl. 5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le solvant organique aprotique polaire est choisi dans le groupe constitué par un amide, un hydrocarbure aliphatique halogène C. sub.1-10, un sulfoxyde, un ester, un nitrile et d'une cétone. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'amide est le diméthylformamide. 7. Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'hydrocarbure aliphatique halogéné est C. sub.1-10 hydrocarbure aliphatique halogène C. sub.1-5. 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'hydrocarbure aliphatique halogéné C. sub.1-5 est le dichlorométhane. 9. Procédé selon la revendication 5, dans lequel le sulfoxyde est le sulfoxyde C1-4. 10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le sulfoxyde est le diméthylsulfoxyde C1-4. 11. Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'ester est un ester C. sub.2-5. 12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel l'ester est C. sub.2-5 acétate d'éthyle. 13. Procédé selon la revendication 5, dans lequel la cétone est une cétone C3-6. 14. Procédé suivant la revendication 13, dans lequel la cétone est C3-6 méthyl éthyl cétone. 15. Procédé selon la revendication 5, dans lequel le nitrile est un nitrile C. sub.2-4. 16. Procédé selon la revendication 15, dans lequel le nitrile est l'acétonitrile C. sub.2-4. 17. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'hydrocarbure aromatique est le toluène C. sub.6-9 ou le xylène. 18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel l'hydrocarbure aromatique est le toluène C. sub.6-9. 19. Procédé suivant la revendication 5, dans lequel le solvant est un mélange de toluène et d'eau ou de dichlorométhane et d'eau. 20. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le solvant est l'eau. 21. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel la base est une base organique. 22. Procédé selon la revendication 21, dans lequel la base organique est choisie dans le groupe constitué par des amines aliphatiques et aromatiques. 23. Procédé selon la revendication 22, dans lequel l'amine aliphatique est la triéthylamine, la tributylamine, la méthylmorpholine ou la N, N-diisopropyléthylamine. 24. Procédé selon la revendication 22, dans lequel l'amine aromatique est la pyridine. 25. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la base est une base inorganique. 26. Procédé selon la revendication 25, dans lequel la base inorganique est du carbonate alcalin ou du bicarbonate alcalin. 27. Procédé selon la revendication 26, dans lequel le carbonate alcalin est le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. 28. Procédé suivant la revendication 26, dans lequel le bicarbonate alcalin est le bicarbonate de sodium ou l'autre ou le bicarbonate de potassium. 29. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la base est le carbonate de potassium. 30. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le mélange est chauffé à une température d'environ 50.degree. C à reflux, avant le mélange avec HBr. 31. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le mélange est refroidi à une température d'environ 35.degree. C à 15.degree. C. 32. Procédé selon la revendication 31, dans lequel après le refroidissement, un solvant organique choisi dans le groupe constitué par le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle, on ajoute au mélange, pour obtenir un mélange ayant une phase aqueuse et une phase organique. 33. Procédé selon la revendication 32, dans lequel les phases sont ensuite séparées et HBr est mélangée avec la phase organique. 34. Procédé suivant la revendication 33, dans lequel un anhydride est ajouté à la phase organique, après la séparation des phases. 35. Procédé selon la revendication 34, dans lequel le solvant organique est éliminé, et un alcool C. sub.2-5 et l'acide bromhydrique sont ajoutés. 36. Procédé selon la revendication 35, dans lequel l'alcool est C. sub.2-5 n-butanol, le sec-butanol, l'éthanol, le 2-méthyl-2-butanol ou l'isopropanol. 37. Procédé selon la revendication 1, comprenant en outre la récupération du bromhydrate de darifénacine. La description RENVOI AUX DEMANDES CONNEXES [0001] La présente demande est une division de demande de brevet US Ser. N ° 11 / 646,915, déposée le 27 décembre 2006, qui revendique le bénéfice de la priorité à l'application provisoire des Etats-Unis Ser. Nos 60 / 754,395, déposée le 27 décembre 2005. 60 / 772,250, déposée le 9 février 2006; 60 / 776,311, déposée le 23 février 2006; 60 / 809,147, déposée le 25 mai 2006; 60 / 812,579, déposée le 8 juin 2006. 60 / 836,557, déposée le 8 août 2006; 60 / 837,407, déposée le 10 août 2006; 60 / 850,184, déposée le 5 octobre 2006; 60 / 859,332, déposée le 15 novembre 2006; et 60 / 873.680, déposée le 7 décembre 2006, incorporé par référence. Cette demande est également liée à la demande US Ser. Nos. 11 / 647,109 et 11 / 646,919, ont déposé le 27 décembre 2006 et intitulé «Processus pour la préparation Darifenacin Hydrobromide," est incorporé par référence. DOMAINE DE L'INVENTION [0002] L'invention englobe essentiellement pure exempte de bromhydrate de darifénacine darifénacine oxydé et ses sels, et des procédés pour leur préparation. CONTEXTE DE L'INVENTION [0003] La darifénacine, la (S) -2- -2,2-ylacétamide diphénoxylate, un composé ayant la structure chimique, est un antagoniste du récepteur M3 sélectifs. Le blocage de l'activité destructor musculaire se manifeste par une augmentation du volume d'urine de la vessie peut contenir, à la réduction de la fréquence des mictions et diminution de la pression et de l'urgence associée au besoin impérieux d'uriner, et par conséquent les épisodes d'incontinence sont réduits. [0004] darifénacine est administré sous la forme du bromhydrate, le (S) -2- -2,2-ylacétamide diphénoxylate bromhydrate, de la structure et est commerTadalafilé sous le nom commercial ENABLEX. RTM. par Novartis. [0005] Le bromhydrate de darifénacine et trois voies pour sa préparation sont décrits dans le brevet US. N ° 5096890. Les routes sont illustrées par le schéma suivant: [0006] La darifénacine base libre est purifié par Chromatographie sur une colonne de gel de silice, et ensuite transformé en bromhydrate de darifénacine en le dissolvant dans de l'acétone et on fait réagir avec de l'acide bromhydrique à 48%. [0007] Un autre procédé de préparation de la darifénacine HBr est décrit dans le brevet US n ° de publication 2003/0191176, et est illustré par le schéma suivant: [0008] Darifenacin base libre est purifié par cristallisation dans un mélange acétonitrile-eau fournissant sous forme d'hydrate de darifénacine et du toluène fournissant le toluène solvate de darifénacine. Deux purifié darifénacine forme de base libre (hydrate ou solvat le toluène) sont ensuite convertis en darifénacine HBr en les dissolvant dans du butan-2-one et l'addition d'acide bromhydrique à 48%. [0009] Comme tout composé synthétique, bromhydrate de darifénacine peut contenir des composés étrangers ou des impuretés. Ces impuretés peuvent être, par exemple, les matières de départ, des sous-produits de la réaction, des produits de réactions secondaires ou des produits de dégradation. Impuretés dans bromhydrate de darifénacine, ou tout ingrédient pharmaceutique actif ( "API"), ne sont pas souhaitables et, dans des cas extrêmes, pourrait même être préjudiciable à un patient traité avec une forme posologique contenant de l'API. [0010] La pureté d'une API produite dans un processus de fabrication est essentiel pour la commerTadalafilation. La US Food and Drug Administration ( «FDA») exige que les impuretés du procédé soient maintenues au-dessous des limites fixées. Par exemple, dans son ICH Q7A pour les fabricants d'API, la FDA spécifie la qualité des matières premières qui peuvent être utilisés, ainsi que des conditions opératoires acceptables, tels que la température, la pression, le temps et les rapports stœchiométriques, y compris des étapes de purification, telles que la cristallisation, la distillation et l'extraction liquide-liquide. Voir le Guide pratique de l'ICH Good Manufacturing pour les ingrédients pharmaceutiques actifs, Q7A, Current Step 4 Version (10 novembre 2000). [0011] Le produit d'une réaction chimique est rarement un seul composé avec une pureté suffisante pour se conformer aux normes pharmaceutiques. produits secondaires et sous-produits de la réaction et des réactifs auxiliaires utilisés dans la réaction sera, dans la plupart des cas, être aussi présents dans le produit. A certains stades pendant le traitement d'une API, comme bromhydrate de darifénacine, il doit être analysé pour la pureté, typiquement, par chromatographie haute performance liquide ( "HPLC") ou la chromatographie sur couche mince ( "CCM"), afin de déterminer si elle est adaptée pour la poursuite de la transformation et, en fin de compte, pour une utilisation dans un produit pharmaceutique. La FDA exige qu'une API est aussi exempt d'impuretés que possible, de sorte qu'il est aussi sûr que possible pour une utilisation clinique. Par exemple, la FDA recommande que les quantités de certaines impuretés soient limitées à moins de 0,1 pour cent. Voir le Guide pratique de l'ICH Good Manufacturing pour les ingrédients pharmaceutiques actifs, Q7A, Current Step 4 Version (10 novembre 2000). [0012] De manière générale, les produits secondaires, les sous-produits et des réactifs auxiliaires ( «impuretés» collectivement) sont identifiés par spectroscopie et / ou avec une autre méthode physique, puis associée à une position de pointe, telle que celle d'un chromatogramme, ou une tache sur une plaque de CCM. Voir Strobel, H. A. et al. INSTRUMENTATION CHIMIQUE: UNE APPROCHE SYSTEMATIQUE, 953, 3e éd. (Wiley & Sons, New York, 1989). Une fois qu'une impureté particulière a été associée à une position de crête, l'impureté peut être identifiée dans un échantillon par sa position relative dans le chromatogramme, où la position dans le chromatogramme est mesurée en minutes entre l'injection de l'échantillon sur la colonne et l'élution du impureté à travers le détecteur. La position relative dans le chromatogramme est connue comme le «temps de rétention». [0013] Le temps de rétention peut varier autour d'une valeur moyenne déterminée en fonction de la condition de l'instrumentation, ainsi que de nombreux autres facteurs. Pour atténuer les effets de ces variations ont sur l'identification précise d'une impureté, les praticiens utilisent souvent "temps relatif de rétention" ( "RRT") pour identifier les impuretés. Voir supra Strobel à 922. Le RRT d'une impureté est calculée en divisant le temps de rétention de l'impureté par le temps de rétention d'un marqueur de référence. Le marqueur de référence peut être l'API, dans lequel l'impureté est présente, ou peut être un autre composé qui est soit présent dans ou ajouté à l'échantillon. Un marqueur de référence devrait être présent dans l'échantillon en une quantité qui est suffisamment grand pour pouvoir être détecté, mais pas en une quantité suffisamment grande pour saturer la colonne. [0014] L'homme de l'art de la recherche et le développement de la fabrication de médicaments comprennent que un composé relativement pur peut être utilisé comme une «norme de référence». Un étalon de référence est similaire à un marqueur de référence, sauf qu'il ne peut être utilisé non seulement pour identifier les impuretés, mais aussi pour quantifier la quantité de l'impureté présente dans l'échantillon. [0015] Une norme de référence est une «norme externe," quand une solution d'une concentration connue de la norme de référence et un mélange inconnu sont analysées séparément en utilisant la même technique. Voir supra Strobel à 924; Snyder, L. R. et al. INTRODUCTION AUX MODERN CHROMATOGRAPHIE LIQUIDE, 549, 2e éd. (John Wiley & Sons, New York, 1979). La quantité de l'impureté dans l'échantillon peut être déterminée en comparant l'amplitude de la réponse du détecteur à la norme de référence à celui de l'impureté. Voir le brevet des Etats-Unis. No. 6,333,198, incorporé par référence. [0016] La norme de référence peut également être utilisé comme un «étalon interne», à savoir celui qui est directement ajouté à l'échantillon d'une quantité prédéterminée. Lorsque la norme de référence est un étalon interne, un «facteur de réponse», qui compense les différences de sensibilité du détecteur à l'impureté et l'étalon de référence, est utilisée pour quantifier la quantité de l'impureté dans l'échantillon. Voir supra Strobel à 894. A cet effet, la norme de référence est ajouté directement au mélange, et est connu comme un «étalon interne». Voir supra Strobel à 925; Snyder à 552. [0017] La ​​technique de "plus standard" peut également être utilisé pour quantifier la quantité de l'impureté. Cette technique est utilisée lorsque l'échantillon contient une quantité inconnue détectable de la norme de référence. Dans une "addition standard," au moins deux échantillons sont préparés en ajoutant des quantités connues et différentes de la norme interne. Voir supra Strobel à 391-393; Snyder à 571-572. La proportion de la réponse du détecteur en raison de la norme dans l'échantillon de référence peut être déterminée en traçant la réponse du détecteur par rapport au montant de l'étalon de référence ajoutée à chacun des échantillons, et en extrapolant la courbe à zéro. Voir supra Strobel à 392, fig. 11.4. La réponse d'un détecteur HPLC (par exemple des détecteurs d'UV ou des détecteurs d'indice de réfraction) peut être et est habituellement différente pour chaque composé à élution de la colonne de HPLC. Les facteurs de réponse, comme cela est connu, le compte de cette différence dans le signal du détecteur pour différents composés à élution de la colonne de réaction. [0018] Comme cela est connu par l'homme du métier, la gestion des impuretés du procédé est fortement améliorée par la compréhension de leurs structures chimiques et les voies de synthèse, et par l'identification des paramètres qui influencent la quantité d'impuretés dans le produit final. [0019] Ainsi, en fournissant un bromhydrate sensiblement pur darifénacine, de préférence, exempt de darifénacine oxydé et de leurs sels, et des moyens pour la préparation de celui-ci est bénéfique. RESUME DE L'INVENTION [0020] Dans un mode de réalisation, l'invention englobe bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% de la darifénacine oxydé et ses sels de formule suivante: dans lequel n est égal à 0 ou 1 et HA est un acide. De préférence, HA est HBr. [0021] Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un procédé de préparation de bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% de la darifénacine oxydé et de leurs sels, comprenant a) la combinaison 3- (S) - (+) - (1-carbamoyl-1,1 - diphenylmethyl) tartrate ou le dérivé de pyrrolidine de la base libre de la formule suivante, le composé de la formule II suivante, contenant moins de 0,25% du composé de formule I, dans un solvant choisi dans le groupe constitué par un hydrocarbure aromatique C. sub.6-9, un solvant organique polaire, l'eau et leurs mélanges, et une base pour former un mélange; et b) mélanger avec HBr le mélange pour obtenir le bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% de la darifénacine oxydé et ses sels; dans laquelle Y est un groupe partant choisi dans le groupe constitué par Cl, I, brosyloxy, mésyloxy, tosyloxy, trifluoroacétyloxy et trifluoromethansulfonyloxy. [0022] Dans un autre mode de réalisation, l'invention englobe un procédé de HPLC pour déterminer la présence et la quantité d'oxyde darifénacine et des sels de celui-ci dans un échantillon de darifénacine, comprenant du bromhydrate: a) la combinaison d'un échantillon de bromhydrate de darifénacine avec un mélange d'acétonitrile: eau dans une rapport d'environ 1: 1, pour obtenir une solution; b) injection de la solution dans une colonne, de préférence, un 150.times.4.6 mm. times.0.5 um colonne Phenyl C6; c) élution de l'échantillon à partir de la colonne en utilisant un mélange d'acétonitrile: eau en un rapport de 9: 1 (désigné comme éluant A) et le tampon (désigné comme éluant B) comme éluant; et d) mesurer la darifénacine oxydé et de leurs sels contenus dans l'échantillon avec un détecteur UV. [0023] Dans un autre mode de réalisation, l'invention englobe un composé de formule I suivant dans laquelle Y est un groupe partant choisi dans le groupe constitué par Cl, I, brosyloxy, mésyloxy, tosyloxy, trifluoroacétyloxy et trifluoromethansulfonyloxy. [0024] Dans une forme de réalisation, la présente invention concerne un procédé de détermination de la présence du composé de formule I dans un échantillon comprenant le composé de formule I et le composé de formule II par un procédé comprenant la réalisation de HPLC ou CCM avec le composé de formule I comme marqueur de référence. [0025] Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un procédé de détermination de la quantité du composé de formule I dans un échantillon comprenant le composé de formule I et le composé de formule II par un procédé comprenant la réalisation de HPLC avec la de la formule I comme étalon de référence. [0026] Dans encore un autre mode de réalisation, l'invention englobe une méthode HPLC pour déterminer la présence et la quantité d'un composé de formule I dans un échantillon d'un composé de formule II [0027] comprenant: (a) la combinaison d'un échantillon d'un dérivé d'éthyl-dihydrobenzofuranne de formule I avec un mélange d'acétonitrile: eau dans un rapport d'environ 1: 1, pour obtenir une solution; (B) injecter la solution dans une colonne, de préférence un 250.times.4.6 mm. times.0.5 um colonne C18; (C) élution de l'échantillon à partir de la colonne en utilisant un mélange d'acétonitrile et de tampon comme éluant; et (d) mesurer la quantité du composé de formule I dans l'échantillon avec un détecteur UV, dans lequel Y est un groupe partant choisi dans le groupe constitué par Cl, I, brosyloxy, mésyloxy, tosyloxy, trifluoroacétyloxy et trifluoromethansulfonyloxy. [0028] Dans un mode de réalisation, l'invention englobe un procédé de préparation de bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% de la darifénacine oxydé et ses sels de formule suivante: [0029] comprenant: a) l'obtention d'un ou plusieurs échantillons d'un des un ou plusieurs lots d'un composé de formule II; [0030] b) mesurer le niveau du composé de formule I [0031] dans un ou plusieurs échantillons d'un ou plusieurs des lots de l'étape a); c) sélectionner un lot qui a moins d'environ 0,25% du composé de formule I se basant sur les mesures de l'étape b); et d) utiliser le lot sélectionné à l'étape (c) pour préparer le bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% d'oxyde darifénacine et ses sels, dans laquelle Y est un groupe partant choisi dans le groupe constitué par Cl, I, brosyloxy, mésyloxy, tosyloxy , trifluoroacétyloxy et trifluoromethansulfonyloxy, de préférence, Cl, n est égal à 0 ou 1, et HA est un acide. De préférence, HA est HBr. [0032] Dans un autre mode de réalisation, l'invention englobe une composition pharmaceutique comprenant bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% de la darifénacine oxydé et ses sels et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. [0033] Dans un autre mode de réalisation, l'invention englobe un procédé de préparation de la composition pharmaceutique, comprenant la combinaison de bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% de la darifénacine et ses sels oxydé et l'excipient acceptable du point de vue pharmaceutique. [0034] Dans un autre mode de réalisation, l'invention englobe un procédé de traitement de l'incontinence urinaire en réduisant l'urgence et l'augmentation du volume d'urine de la vessie peut contenir, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition pharmaceutique comprenant bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% d'oxyde darifénacine et ses sels celui-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable à un patient en ayant besoin. [0035] Dans un autre mode de réalisation, l'invention englobe l'utilisation de bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% d'oxyde darifénacine et des sels de celui-ci dans la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'incontinence urinaire en réduisant l'urgence et l'augmentation du volume d'urine de la vessie peut contenir . DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION [0036] La présente invention a pour objet sensiblement pur darifénacine-HBr. Surtout, l'invention concerne sans oxydés processus darifénacine et ses sels, ainsi que pour sa préparation Darifenacin-HBr. [0037] Oxydé Darifenacin et ses sels sont des impuretés qui ont été difficiles à séparer de bromhydrate de darifénacine par des méthodes classiques en raison de leur similitude structurale proche de darifénacine bromhydrate. [0038] Tel qu'il est utilisé ici, sauf indication contraire, le terme "exempt de darifénacine oxydé et ses sels" se référant à bromhydrate de darifénacine moyens bromhydrate de darifénacine ayant de très faibles niveaux d'oxydation darifénacine et leurs sels de la formule suivante, [0039], et de préférence inférieure à 0,1% de la darifénacine oxydé et ses sels; dans lequel n est égal à 0 ou 1 et HA est un acide. De préférence, HA est HBr. [0040] Le niveau de oxydée Darifenacin et ses sels en bromhydrate de darifénacine peut être mesurée par des unités w / w. La mesure peut être effectuée par toute méthode connue de l'homme du métier, tel qu'un procédé HPLC. [0041] L'invention englobe bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% de la darifénacine oxydé et ses sels de formule suivante: dans lequel n est égal à 0 ou 1, dans lequel HA est un acide, de préférence HBr. De préférence, bromhydrate de darifénacine contient moins de 0,08%, plus préférablement, moins de 0,05% de la darifénacine oxydé et leurs sels. [0042] Lorsque n est égal à 0, la formule ci-dessus se réfère à la darifénacine oxydé. [0043] Lorsque n est égal à 1, la formule ci-dessus se réfère à un sel darifénacine oxydé. [0044] Lorsque n est 1 et HA est HBr, la formule ci-dessus se réfère à oxyder HBr darifénacine. [0045] Le bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% de la darifénacine oxydé et de sels de celui-ci est préparé par un procédé comprenant a) la combinaison 3- (S) - (+) - (1,1-diphényl - 1-carbamoyl) pyrrolidine ou le tartrate dérivé de base libre de la formule suivante, le composé de la formule II suivante, contenant moins de 0,25% du composé de formule I, dans un solvant choisi dans le groupe constitué par un hydrocarbure aromatique C. sub.6-9, un solvant organique polaire, l'eau et leurs mélanges, et une base pour former un mélange; et b) mélanger avec HBr le mélange pour obtenir le bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1% de la darifénacine oxydé et ses sels; dans laquelle Y est un groupe partant choisi dans le groupe constitué par Cl, I, brosyloxy, mésyloxy, tosyloxy, trifluoroacétyloxy et trifluoromethansulfonyloxy, de préférence Cl. [0046] De préférence, lorsque le composé de formule II contient moins de 0,15% du composé de formule I, le bromhydrate de darifénacine obtenu contient moins de 0,08% de la darifénacine oxydé et ses sels. [0047] De manière davantage préférée, lorsque le composé de formule II contient moins de 0,1% du composé de formule I, le bromhydrate de darifénacine obtenu contient moins de 0,05% de la darifénacine oxydé et ses sels. [0048] De préférence, le solvant organique aprotique polaire est choisi dans le groupe constitué par un amide, un hydrocarbure aliphatique halogène C. sub.1-10, un sulfoxyde, un ester, un nitrile et d'une cétone. Un amide préféré est le diméthylformamide (DMF). Un C. sub.1-10 hydrocarbure aliphatique halogène préféré est un hydrocarbure aliphatique halogène C. sub.1-5, de préférence, le dichlorométhane (DCM). De préférence, le sulfoxyde est le sulfoxyde C. sub.2-5, plus préférablement, le diméthylsulfoxyde (DMSO). De préférence, l'ester est un ester C. sub.2-5, de préférence, l'acétate d'éthyle (EtOAc). Une cétone préférée est une cétone C3-6, plus préférablement, la méthyl éthyl cétone (MEK). De préférence, le nitrile est un nitrile C. sub.2-4, de préférence, l'acétonitrile (ACN). De préférence, le C. sub.6-9 aromatique est le toluène ou le xylène. Les mélanges préférés sont soit celle du toluène et de l'eau ou de DCM et de l'eau. Le solvant préféré est l'eau. [0049] La base peut être une base inorganique ou une base organique. Une base organique préféré est choisi dans le groupe constitué par des amines aliphatiques et aromatiques. De préférence, l'amine aliphatique est la triéthylamine, la tributylamine, la méthylmorpholine ou la N, N-diisopropyléthylamine. De préférence, l'amine aromatique est la pyridine. Une base inorganique préférée est du carbonate alcalin ou du bicarbonate alcalin. De préférence, le carbonate alcalin est le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. De préférence, le bicarbonate alcalin est le bicarbonate de sodium ou l'autre ou le bicarbonate de potassium. La base la plus préférée est un carbonate alcalin, encore plus préférablement, le carbonate de potassium. [0050] De préférence, le mélange est chauffé à une température d'environ 50.degree. C à reflux, et plus préférablement à une température d'environ 60.degree. C à reflux, avant le mélange avec HBr. De préférence, le mélange est maintenu, sous chauffage, pendant environ 1 à environ 5 heures, et plus préférablement pendant environ 2 à 3 heures environ. Après avoir maintenu le mélange, le mélange est refroidi à une température d'environ 35.degree. C à 15.degree. C et de préférence à environ 25.degree. C à 15.degree. C. De préférence, après le refroidissement, un solvant organique choisi dans le groupe constitué par du DCM, de l'EtOAc et de l'acétate de butyle, on ajoute au mélange, pour obtenir un mélange ayant une phase aqueuse et une phase organique. Les phases sont ensuite séparées et HBr est mélangée avec la phase organique. De préférence, le HBr est ajouté à la phase organique. [0051] De préférence, une petite quantité d'un anhydride peut être ajouté à la phase organique, après séparation des phases, suivie d'un maintien pendant environ 1 à 3 heures environ. Après le maintien, le solvant organique est éliminé, et un alcool C. sub.2-5 et l'acide bromhydrique sont ajoutés pour obtenir le bromhydrate de darifénacine. De préférence, l'alcool est C. sub.2-5 n-butanol, le sec-butanol, l'éthanol, le 2-méthyl-2-butanol ou l'isopropanol, mieux encore, le n-butanol. [0052] Le bromhydrate de darifénacine ayant moins de 0,1%, de préférence inférieure à 0,08%, plus préférablement moins de 0,05% de oxydées darifénacine et des sels de ceux-ci peuvent être récupérées par élimination de l'eau résiduelle et le solvant organique du mélange acide obtenu après l' addition de HBr, de préférence, par distillation sous vide, pour induire la précipitation du bromhydrate de darifénacine. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante et le précipité résultant de bromhydrate de darifénacine est séparé du mélange par filtration. [0053] Le bromhydrate de darifénacine peut être purifié davantage par cristallisation du précipité récupéré à partir d'un alcool C. sub.2-5. Le procédé comprend en suspension le précipité dans un alcool C. sub.2-5, le chauffage de la suspension à une température suffisante pour provoquer la dissolution du bromhydrate de darifénacine, et en refroidissant la solution obtenue pour provoquer la cristallisation du bromhydrate de darifénacine. Avant le refroidissement, la solution peut être purifiée avec du charbon actif. Le produit cristallisé peut être isolé par filtration, lavage et séchage. De préférence, l'alcool est C. sub.2-5 n-butanol, le sec-butanol, l'éthanol, le 2-méthyl-2-butanol ou l'isopropanol, et de préférence le n-butanol. [0054] La présence et le niveau de la darifénacine et ses sels oxydé dans un échantillon darifénacine-HBr est déterminé par une méthode HPLC, comprenant: (a) la combinaison d'un échantillon darifénacine-HBr avec un mélange d'acétonitrile: eau dans un rapport d'environ 1: 1, pour obtenir une solution; (B) injecter la solution dans une colonne, de préférence un 150.times.4.6 mm. times.0.5 um colonne Phenyl C6; (C) élution de l'échantillon à partir de la colonne en utilisant un mélange d'acétonitrile: eau en un rapport de 9: 1 (désigné comme éluant A) et le tampon (désigné comme éluant B) comme éluant; et (d) mesurer la teneur en darifénacine oxydé dans l'échantillon avec un détecteur UV. [0055] De préférence, le tampon utilisé dans ce procédé est un tampon phosphate. Le tampon phosphate comprend une solution aqueuse d'K. sub.2HPO. sub.4 ayant un pH d'environ 9. [0056] Typiquement, l'échantillon est élue à travers la colonne par élution avec gradient. De préférence, l'éluant est un mélange d'éluant A et de l'éluant B. De manière davantage préférée, l'échantillon est élue à travers la colonne par un gradient d'élution dans les conditions suivantes: Au moment où 0 minutes, l'éluant contient 40% d'éluant A et 60% de éluant B, à 20 minutes, l'éluant contient 70% d'éluant A et 30% d'éluant B et à 30 minutes, l'éluant contient 70% d'éluant A et 30% d'éluant B [0057] De préférence, la présence et le contenu de la darifénacine et des sels de celui-ci oxydé sont mesurés à une longueur d'onde de 215 nm. [0058] L'invention englobe également un composé de la formule I; dans laquelle Y est un groupe partant choisi dans le groupe constitué par Cl, I, brosyloxy, mésyloxy, tosyloxy, trifluoroacétyloxy et trifluoromethansulfonyloxy. De préférence, Y représente Cl. [0059] Lorsque Y représente Cl, le composé de formule I désigne l'acide 5- (2-chloroéthyl) -2,3-benzofurane de la formule suivante. [0060] Le composé de formule I peut être préparé par toute méthode connue de l'homme du métier. De tels procédés comprennent, mais à titre non limitatif, le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis. No. 5,096,890, incorporé par référence. De tels procédés comprennent également la réaction d'un composé de formule II avec un agent oxydant, comme illustré dans l'exemple 5, ou par l'intermédiaire du 2- (benzofuran-5-yl) éthanol de formule V. 2- (benzofuran-5-yl) éthanol de formule V peut être produit à partir d'acide acétique disponible dans le commerce 2- (benzofuran-5-yl), selon toute méthode connue de l'homme du métier. De tels procédés comprennent, mais sans s'y limiter, la conversion de l'acide en l'ester correspondant et la réduction de l'ester pour obtenir l'alcool, comme illustré dans les exemples 1-3. [0061] On pense que oxydées darifénacine et leurs sels sont formés au cours de la synthèse décrite ci-dessus de la darifénacine-HBr par réaction d'un composé de formule I, qui est une impureté souvent présent dans le composé de départ de formule II, à l' de départ (S) - (1-carbamoyl-1,1-diphénylméthyl) pyrrolidine de formule XI ou un sel de celui-ci. [0062] Par conséquent, parce que la séparation de la darifénacine et les sels oxydée de celui-ci de la darifénacine-HBr est difficile, une méthode pour obtenir darifenacin-HBr libre oxydée Darifenacin et ses sels serait d'un grand avantage. [0063] Il a été constaté qu'à partir d'un composé de formule II présentant des niveaux très faibles du composé de formule I, et de préférence inférieure à 0,25% du composé de formule I conduit à la darifénacine-HBr libre de darifénacine oxydé et ses sels. [0064] La teneur du composé de formule I dans le composé de formule II peut être mesurée en% de la surface des unités. Ladite mesure peut être obtenue par toute méthode connue de l'homme du métier, tel qu'un procédé HPLC. [0065] Le composé de formule II ayant moins de 0,25% du composé de formule I peut être préparé par le procédé décrit dans la demande US Ser. N ° 11 / 646,919, déposée le 27 décembre 2006 et intitulé «Processus de Prepared Darifenacin Hydrobromide," dans lequel le départ disponible dans le commerce analogue d'acide acide 2,3-dihydrobenzofuranne-5-acétique a moins de 0,4% de surface par HPLC de l'acide 5-benzofuranacetic, fournissant 5- (2-hydroxyéthyl) -2,3-dihydrobenzofuranne de formule III ayant moins de 0,5% de 2- (benzofuran-5-yl) éthanol de formule V, [0066] et le solvant est un hydrocarbure aromatique, de préférence, un hydrocarbure aromatique C. sub.6-9, le plus préférablement du toluène, comme illustré dans les exemples 8 et 9. [0067] La ​​présente invention concerne un procédé de détermination de la présence du composé de formule I dans un échantillon comprenant le composé de formule I et le composé de formule II par un procédé comprenant la réalisation de HPLC ou CCM avec le composé de formule I tel que un marqueur de référence. et Tablette