Detrol la 14

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Les comprimés de tartrate Detrol de toltérodine LA DESCRIPTION Detrol comprimés contiennent toltérodine tartrate. La fraction active, la toltérodine est un antagoniste des récepteurs muscariniques. Le nom chimique de tartrate de toltérodine est le (R) -2- [3- [bis (1-méthyléthyl) amino] 1-phénylpropyl] -4-méthylphénol [R - (R *, R *)] - 2,3dihydroxybutanedioate ( 1: 1) (sel). La formule empirique de tartrate de toltérodine est C 26 H 37 NO 7 et son poids moléculaire est de 475,6. La formule développée du tartrate de toltérodine est représenté ci-dessous: Tartrate de toltérodine est une poudre blanche cristalline. La valeur de pKa est de 9,87 et la solubilité dans l'eau est de 12 mg / ml. Il est soluble dans le méthanol, faiblement soluble dans l'éthanol et pratiquement insoluble dans le toluène. Le coefficient de partage (Log D) entre le n-octanol et de l'eau est de 1,83 à pH 7,3. DETROL comprimés pour l'administration orale contient 1 ou 2 mg de toltérodine tartrate. Les ingrédients inactifs sont de la silice colloïdale anhydre, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, de la cellulose microcristalline, l'hypromellose, le stéarate de magnésium, l'amidon glycolate de sodium (pH 3,0 à 5,0), l'acide stéarique et le dioxyde de titane. PHARMACOLOGIE CLINIQUE La toltérodine est un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques. Les deux urinaire contraction de la vessie et la salivation sont médiés par les récepteurs cholinergiques muscariniques. Après administration orale, la toltérodine est métabolisée dans le foie, ce qui entraîne la formation du dérivé 5-hydroxyméthyle, un métabolite pharmacologiquement actif majeur. Le métabolite 5-hydroxyméthyle, qui présente une activité antimuscarinique similaire à celle de la toltérodine, contribue de manière significative à l'effet thérapeutique. La toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle présentent une spécificité élevée pour les récepteurs muscariniques, étant donné que les deux présentent une activité négligeable ou une affinité pour les autres récepteurs de neurotransmetteurs et d'autres cibles cellulaires potentiels, tels que des canaux de calcium. Toltérodine a un effet prononcé sur la fonction de la vessie. Effets sur les paramètres urodynamiques avant et 1 et 5 heures après une dose de 6,4 mg unique de toltérodine à libération immédiate ont été déterminées chez des volontaires sains. Les principaux effets de toltérodine à 1 et 5 heures ont été une augmentation dans l'urine résiduelle, ce qui reflète un vidage incomplet de la vessie et une diminution de la pression du détrusor. Ces résultats sont cohérents avec une action antimuscarinique sur le tractus urinaire inférieur. Pharmacokinetics Absorption Dans une étude avec une solution 14 C-toltérodine chez des volontaires sains qui ont reçu une dose orale de 5 mg, au moins 77% de la dose radiomarquée a été absorbée. Tolterodine libération immédiate est rapidement absorbé et les concentrations sériques maximales (C max) se produit généralement dans les 1 à 2 heures après l'administration de la dose. C max et l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) déterminé après dosage de toltérodine à libération immédiate sont proportionnelles à la dose sur l'intervalle de 1 à 4 mg. Effet des aliments La prise d'aliments augmente la biodisponibilité de la toltérodine (augmentation moyenne de 53%), mais n'a pas d'incidence sur les niveaux du métabolite 5-hydroxyméthyle en métaboliseurs. Ce changement ne devrait pas être un problème de sécurité et l'ajustement de la dose est pas nécessaire. Distribution Tolterodine est fortement lié aux protéines plasmatiques, principalement О ± 1 glycoprotéine acide. concentrations Unbound de moyenne toltérodine 3,7% 26,7 L. Métabolisme Tolterodine est largement métabolisée par le foie après administration orale. La principale voie métabolique implique l'oxydation du groupe 5-méthyle et est médiée par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et conduit à la formation d'un métabolite 5-hydroxyméthyle pharmacologiquement actif. Un métabolisme ultérieur conduit à la formation de l'acide 5-carboxylique et N - dealkylated métabolites de l'acide 5-carboxylique, qui représentent 51% 6,3% des métabolites récupérés dans l'urine, respectivement. Variabilité du métabolisme Un sous-ensemble (environ 7%) de la population est dépourvu de CYP2D6, l'enzyme responsable de la formation du métabolite 5-hydroxyméthyle de la toltérodine. La voie du métabolisme identifié pour ces personnes ( «métaboliseurs pauvres») est désalkylation par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) à N - dealkylated toltérodine. Le reste de la population est appelée «métaboliseurs extensifs». Les études pharmacocinétiques ont révélé que la toltérodine est métabolisée à un rythme plus lent chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs; cela se traduit par des concentrations sériques significativement plus élevés de la toltérodine et à des concentrations négligeables du métabolite 5-hydroxyméthyle. Excrétion Après administration d'une dose orale de 5 mg de 14 solution C-toltérodine à des volontaires en bonne santé, 77% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 17% a été retrouvé dans les fèces dans les 7 jours. Moins de 1% (1% chez les métaboliseurs lents) a été récupéré comme métabolite actif 5-hydroxyméthyl. Un résumé de la moyenne (écart-type) des paramètres pharmacocinétiques de la toltérodine libération immédiate et le métabolite 5-hydroxyméthyle dans de vastes (EM) et pauvres (PM) métaboliseurs est fourni dans le tableau 1. Ces données ont été obtenues après des doses uniques et multiples de toltérodine 4 mg administré deux fois par jour à 16 volontaires sains de sexe masculin (8 EM, 8 PM). Tableau 1. Résumé des moyennes (SD) des paramètres pharmacocinétiques de Tolterodine et son métabolite actif (5-hydroxyméthyl métabolite) chez des volontaires sains Pharmacokinetics dans les Populations particulières Âge Dans la phase 1, les études à doses multiples dans lesquelles toltérodine à libération immédiate de 4 mg (2 mg bid) a été administrée, les concentrations sériques de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle étaient similaires chez les volontaires sains âgés (âgés de 64 à 80 ans) et en bonne santé jeune bénévoles (âgés de moins de 40 ans). Dans une autre étude de phase 1, des volontaires âgés (âgés de 71 à 81 années) ont été donnés toltérodine libération immédiate 2 ou 4 mg (1 ou 2 mg bid). Les concentrations moyennes sériques de toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthyle dans ces volontaires âgés ont été d'environ 20% et 50%, respectivement, que celle rapportée chez les jeunes volontaires sains. Cependant, aucune différence globale n'a été observée dans la sécurité entre les patients âgés et les jeunes sur la toltérodine en phase 3 de 12 semaines, des études cliniques contrôlées; par conséquent, aucun toltérodine ajustement posologique chez les patients âgés est recommandée (voir PRÉCAUTIONS, Utilisation gériatrique). Pédiatrique La pharmacocinétique de la toltérodine ont pas été établies chez les patients pédiatriques. Le genre La pharmacocinétique de la toltérodine libération immédiate et le métabolite 5-hydroxyméthyle ne sont pas influencées par le sexe. C max de toltérodine moyenne (1,6 gв € ™ h / L chez les femelles) sont également similaires. La demi-vie d'élimination de la toltérodine pour les mâles et les femelles est de 2,4 heures et la demi-vie du métabolite 5-hydroxyméthyle est de 3,0 heures chez les femelles et 3,3 heures chez les mâles. Course pharmacokinetic les différences dues à la race n'a pas été établie. Insuffisance rénale Insuffisance rénale peut altérer de manière significative la disposition de la toltérodine à libération immédiate et de ses métabolites. Dans une étude menée chez les patients dont la clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 mL / min, toltérodine libération immédiate et les niveaux de métabolites 5-hydroxyméthyl étaient environ 230 fois) chez les patients atteints d'insuffisance rénale par rapport aux volontaires sains. La posologie recommandée pour les patients dont la fonction rénale est réduite de manière significative DETROL 1 mg deux fois par jour (voir PRÉCAUTIONS, Généralités et POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION). Insuffisance hépatique Insuffisance hépatique peut modifier de manière significative la disposition de toltérodine à libération immédiate. Dans une étude menée chez les patients cirrhotiques, la demi-vie d'élimination de toltérodine à libération immédiate a été plus longue chez les patients cirrhotiques (moyenne, 7,8 heures) que chez des volontaires sains, les jeunes et les personnes âgées (moyenne, 2 à 4 heures). La clairance de la toltérodine administrée par voie orale a été nettement plus faible chez les patients cirrhotiques (1,0 3,8 L / h / kg). La dose recommandée pour les patients ayant une fonction hépatique considérablement réduite est DETROL 1 mg deux fois par jour (voir PRÉCAUTIONS, Généralités et POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION). Interactions médicament-médicament fluoxétine Fluoxétine est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine et un inhibiteur puissant de l'activité du CYP2D6. Dans une étude visant à évaluer l'effet de la fluoxétine sur la pharmacocinétique de la toltérodine à libération immédiate et de ses métabolites, il a été observé que la fluoxétine inhibe significativement le métabolisme de toltérodine à libération immédiate chez les métaboliseurs, ce qui entraîne une augmentation de 4,8 fois de la toltérodine AUC. Il y avait une diminution de 52% de la C max et une diminution de 20% de l'ASC du métabolite 5-hydroxyméthyle. La fluoxétine modifie donc la pharmacocinétique chez les patients qui seraient autrement métaboliseurs de toltérodine à libération immédiate pour ressembler le profil pharmacocinétique chez les métaboliseurs lents. Les sommes des concentrations sériques libres de toltérodine à libération immédiate et le métabolite 5-hydroxyméthyle ne sont plus de 25% au cours de l'interaction. Aucun ajustement de la dose est nécessaire lorsque DETROL et la fluoxétine sont coadministered. Autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 isoenzymes Tolterodine libération immédiate ne provoque pas d'interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du CYP médicament métabolisant. In vivo des données d'interactions médicamenteuses montrent que la toltérodine libération immédiate ne se traduit pas par une inhibition cliniquement significative du CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19, ou 3A4 comme en témoigne le manque d'influence sur la drogue marqueurs caféine, débrisoquine, S-warfarine, et oméprazole. Les données in vitro montrent que la toltérodine libération immédiate est un inhibiteur compétitif de CYP2D6 à des concentrations élevées (Ki 1,05 M), tandis que la toltérodine libération immédiate ainsi que le métabolite 5-hydroxyméthylé sont dépourvues de tout potentiel inhibiteur significatif en ce qui concerne les autres isoenzymes. Inhibiteurs du CYP3A4 L'effet de la dose quotidienne de 200 mg de kétoconazole sur la pharmacocinétique de la toltérodine à libération immédiate a été étudiée chez 8 volontaires sains, qui étaient tous des métaboliseurs lents (voir Pharmacokinetics, Variabilité dans le métabolisme pour la discussion des métaboliseurs lents). En présence de kétoconazole, la moyenne Cmax et AUC de la toltérodine a augmenté de 2 et 2,5 fois, respectivement. Sur la base de ces résultats, d'autres inhibiteurs de CYP3A puissants tels que d'autres antifongiques azolés (par exemple, itraconazole, miconazole) ou des antibiotiques macrolides (par exemple, érythromycine, clarithromycine) ou cyclosporine ou vinblastine peuvent également entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Warfarin Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de toltérodine à libération immédiate de 4 mg (2 mg bid) pendant 7 jours et une dose unique de warfarine 25 mg le jour 4 n'a eu aucun effet sur le temps de prothrombine, le facteur VII suppression, ou sur la pharmacocinétique de la warfarine. Contraceptifs oraux Tolterodine libération immédiate 4 mg (2 mg bid) n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral (éthinylestradiol 30 g), comme en témoigne le suivi de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel sur un cycle de 2 mois chez des volontaires sains de sexe féminin. Diurétiques L'administration concomitante de toltérodine à libération immédiate jusqu'à 8 mg (4 mg bid) pendant 12 semaines avec des diurétiques, tels que l'indapamide, l'hydrochlorothiazide, le triamtérène, bendrofluméthiazide, chlorothiazide, méthylchlorothiazide ou furosémide, n'a causé aucun électrocardiographique défavorable (ECG) effets . électrophysiologie cardiaque L'effet de 2 mg BID et 4 mg BID de toltérodine à libération immédiate (IR) sur l'intervalle QT a été évalué dans un crossover à 4 voies, (moxifloxacine 400 mg QD) étude en double aveugle, contre placebo et actif contrôlé en bonne santé masculine (N = 25) et femelle (N = 23) bénévoles âgés de 1855 ans. Les sujets d'étude [environ de représentation égale des CYP2D6 métaboliseurs (SGE) et métaboliseurs lents (PMs)] accompli des périodes successives de 4 jours de dosage avec moxifloxacine 400 mg QD, toltérodine 2 mg BID, toltérodine 4 mg BID, et le placebo. La dose BID 4 mg de toltérodine IR (deux fois la dose maximale recommandée) a été choisie parce que cette dose entraîne une exposition de toltérodine similaires à celle observée lors de l'administration concomitante de toltérodine 2 mg BID avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez les patients qui sont CYP2D6 métaboliseurs lents (voir PRÉCAUTIONS , Interactions médicamenteuses). intervalle QT a été mesuré sur une période de 12 heures après l'administration, y compris le temps de la concentration plasmatique maximale (T max) de la toltérodine et à l'état d'équilibre (jour 4 de dosage). Le tableau 2 résume la variation moyenne par rapport au départ à l'état d'équilibre de l'intervalle QT corrigé (QTc) par rapport au placebo au moment de toltérodine pic (1 heure) et la moxifloxacine (2 heures) concentrations. Les deux Fridericia de (QTcF) et une méthode population spécifique (QTCP) ont été utilisés pour corriger l'intervalle QT pour la fréquence cardiaque. Pas une seule méthode de correction de l'intervalle QT est connu pour être plus valable que d'autres. l'intervalle QT a été mesuré manuellement et par machine, et des données à la fois sont présentés. L'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque associé à une dose / jour 4 mg de toltérodine dans cette étude était de 2,0 battements / minute et 6,3 battements / minute avec 8 mg / toltérodine jour. La variation de la fréquence cardiaque avec la moxifloxacine a été de 0,5 battements / minute. Tableau 2. Moyenne (CI) changement de QTc par rapport au départ à l'état d'équilibre (jour 4 de dosage) à T max (par rapport au placebo) QTcF (msec) (manuel) La raison de la différence entre la machine et lecture manuelle de l'intervalle QT est incertain. L'effet QT de toltérodine comprimés à libération immédiate est apparu plus grand pour 8 mg / jour (deux fois la dose thérapeutique) comparativement à 4 mg / jour. L'effet de la toltérodine 8 mg / jour n'a pas été aussi grande que celle observée après quatre jours de dosage thérapeutique avec le moxifloxacine de contrôle actif. Cependant, les intervalles de confiance se chevauchent. a constaté l'effet de la toltérodine sur l'intervalle QT en corrélation avec la concentration plasmatique de la toltérodine. Il semble y avoir une augmentation de plus QTc dans CYP2D6 métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 après le traitement de la toltérodine dans cette étude. Cette étude n'a pas été conçu pour faire des comparaisons statistiques directes entre les médicaments ou les doses. Il n'y a eu aucune association de torsades de pointes dans l'expérience internationale post-marketing avec DETROL ou DETROL LA (voir PRÉCAUTIONS, Patients avec congénitale ou acquise QT). ETUDES CLINIQUES Detrol comprimés ont été évalués pour le traitement de la vessie hyperactive avec symptômes d'incontinence urinaire, l'urgence et la fréquence dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, de 12 semaines. Un total de 853 patients ont reçu DETROL 2 mg deux fois par jour et 685 patients ont reçu un placebo. La majorité des patients étaient de race blanche (95%) et des femmes (78%), avec un âge moyen de 60 ans (extrêmes, 19 à 93 ans). Au début de l'étude, presque tous les patients perçu qu'ils avaient urgence et la plupart des patients avaient augmenté la fréquence des mictions et l'incontinence par impériosité. Ces caractéristiques étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement pour les études. Les critères d'efficacité pour l'étude 007 (voir le tableau 3) inclus le changement de base pour: Nombre d'épisodes d'incontinence par semaine Nombre de mictions par 24 heures (en moyenne sur 7 jours) Volume d'urine émise par miction (en moyenne plus de 2 jours) Les critères d'efficacité pour les études 008, 009 et 010 (voir tableau 4) étaient identiques aux paramètres ci-dessus à l'exception que le nombre d'épisodes d'incontinence était par 24 heures (en moyenne sur 7 jours). Tableau 3. Intervalles 95% de confiance (IC) pour la différence entre DETROL (2 mg bid) et placebo pour le Changement moyen à la semaine 12 de l'étude 007 de référence dans INDICATIONS ET USAGE Detrol comprimés sont indiqués pour le traitement de la vessie hyperactive avec symptômes de besoin incontinence urinaire, l'urgence et la fréquence. CONTRE-INDICATIONS Detrol comprimés sont contre-indiqués chez les patients présentant une rétention urinaire, rétention gastrique, ou incontrôlée glaucome à angle étroit. DETROL est également contre-indiqué chez les patients qui ont démontré l'hypersensibilité au médicament ou à ses ingrédients, ou de fumarate de fésotérodine comprimés à libération prolongée qui, comme DETROL, sont métabolisés à 5-hydroxyméthyl toltérodine. AVERTISSEMENTS Anaphylaxie et angioedème nécessitant une hospitalisation et un traitement médical d'urgence ont eu lieu avec les doses premières ou ultérieures de DETROL. En cas de difficulté à respirer, l'obstruction des voies aériennes supérieures, ou une chute de la pression artérielle, DETROL doit être arrêté et un traitement approprié fourni rapidement. PRÉCAUTIONS Général Risque de rétention urinaire et rétention gastrique Detrol comprimés doit être administré avec prudence chez les patients cliniquement significative obstruction des voies urinaires en raison du risque de rétention urinaire et aux patients souffrant de troubles gastro-intestinaux obstructifs, tels que la sténose du pylore, en raison du risque de rétention gastrique (voir CONTRE-INDICATIONS). Diminution de la motilité gastro-intestinale DETROL, comme d'autres médicaments antimuscariniques, doit être utilisé avec prudence chez les patients motilité gastro-intestinale réduite. Contrôlée glaucome à angle étroit DETROL doit être utilisé avec précaution chez les patients traités pour un glaucome à angle étroit. Système nerveux central (SNC) Effets Detrol est associée à des effets anticholinergiques système nerveux central (SNC), y compris des étourdissements et la somnolence (voir Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour des signes d'effets anticholinergiques du SNC, en particulier après le début du traitement ou de l'augmentation de la dose. Conseillez aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines lourdes jusqu'à ce que les effets de la drogue ont été déterminées. Si un patient éprouve des effets anticholinergiques du SNC, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doit être envisagé. Réduction de la fonction rénale et hépatique Pour les patients ayant une fonction hépatique considérablement réduite ou la fonction rénale, la dose recommandée de DETROL est de 1 mg deux fois par jour (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacokinetics dans les Populations particulières). myasthénie DETROL doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de myasthénie, une maladie caractérisée par une diminution de l'activité cholinergique à la jonction neuromusculaire. Les patients atteints de congénital ou acquis QT Dans une étude de l'effet de la toltérodine immédiates comprimés à libération sur l'intervalle QT (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, électrophysiologie cardiaque), l'effet sur l'intervalle QT est apparu plus grand pour 8 mg / jour (deux fois la dose thérapeutique) comparativement à 4 mg / jour et a été plus prononcée dans CYP2D6 métaboliseurs lents (PM) que métaboliseurs (SGE). L'effet de la toltérodine 8 mg / jour n'a pas été aussi grande que celle observée après quatre jours de dosage thérapeutique avec le moxifloxacine de contrôle actif. Cependant, les intervalles de confiance se chevauchent. Ces observations doivent être pris en compte dans les décisions cliniques de prescrire DETROL pour les patients ayant des antécédents connus d'allongement du QT ou les patients qui prennent de la classe IA (par exemple quinidine, procaïnamide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol) (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses ). Il n'y a eu aucune association de torsades de pointes dans l'expérience internationale post-marketing avec DETROL ou DETROL LA. Information pour les patients Les patients doivent être informés que les agents antimuscariniques tels que DETROL peut produire les effets suivants: vision floue, des étourdissements ou une somnolence. Les patients devraient être invités à faire preuve de prudence dans les décisions de se livrer à des activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce que les effets de la drogue ont été déterminées. Interactions médicamenteuses Inhibiteurs du CYP3A4 Le kétoconazole, un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4 médicament métabolisant, a augmenté de manière significative les concentrations plasmatiques de toltérodine quand coadministered à des sujets qui étaient des métaboliseurs lents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Variabilité dans le métabolisme et Interactions médicament-médicament). Pour les patients recevant du kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que d'autres antifongiques azolés (par exemple, itraconazole, miconazole) ou des antibiotiques macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine) ou cyclosporine ou vinblastine, la dose recommandée de DETROL est de 1 mg deux fois par jour (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION) . Drug-laboratoire-test Interactions Les interactions entre les tests de toltérodine et de laboratoire n'a pas été étudiée. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Les études de cancérogénicité avec toltérodine ont été menées chez des souris et des rats. À la dose maximale tolérée chez la souris (30 mg / kg / jour), des rats femelles (20 mg / kg / jour) et de rats mâles (30 mg / kg / jour), les valeurs d'AUC obtenus pour la toltérodine étaient 355, 291, et 462 gв € ™ h / L. Ainsi, l'exposition de toltérodine dans les études de cancérogénicité était de 9 à 14 fois plus élevé que prévu chez les humains. Aucune augmentation des tumeurs n'a été observée chez des souris ou des rats. Aucun effet mutagène de toltérodine ont été détectés dans une batterie de tests in vitro, y compris des tests de mutation bactérienne (test d'Ames) dans 4 souches de Salmonella typhimurium et dans 2 souches d'Escherichia coli, un essai de mutation du gène dans les cellules de lymphome de souris L5178Y et aberrations chromosomiques des tests dans les lymphocytes humains. Tolterodine a également été négatif in vivo dans le test du micronoyau de la moelle osseuse chez la souris. Chez les souris femelles traitées pendant 2 semaines avant l'accouplement et pendant la gestation avec 20 mg / kg / jour (correspondant à la valeur AUC d'environ 500 gв € ™ h / L), ni les effets sur la reproduction ou la fertilité ont été observés. Sur la base des valeurs de l'ASC, l'exposition systémique était d'environ 15 fois plus élevée chez les animaux que chez les humains. Chez les souris mâles, une dose de 30 mg / kg / jour n'a pas provoqué d'effets indésirables sur la fertilité. Grossesse Grossesse Catégorie C À des doses orales de 20 mg / kg / jour (environ 14 fois l'exposition humaine), aucune anomalie ou de malformations ont été observées chez les souris. Lorsqu'il est administré à des doses de 30 à 40 mg / kg / jour, toltérodine a été montré pour être embryolétal, réduire le poids du fœtus, et augmenter l'incidence des anomalies fœtales (fente palatine, des anomalies numériques, hémorragie intra-abdominale, et diverses anomalies squelettiques, principalement ossification réduite) chez la souris. A ces doses, les valeurs de l'AUC étaient d'environ 20 à 25 fois plus élevées que chez les humains. Les lapins traités par voie sous cutanée à une dose de 0,8 mg / kg / jour ont obtenu une AUC de 100 gв € ™ h / L, ce qui est environ 3 fois plus élevée que celle résultant de la dose humaine. Cette dose n'a pas donné lieu à aucun effet embryotoxique ou tératogène. Il n'y a pas d'études de toltérodine chez les femmes enceintes. Par conséquent, DETROL devrait être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus. Mères infirmières Tolterodine est excrété dans le lait chez la souris. Progéniture de souris femelles traitées avec toltérodine 20 mg / kg / jour pendant la période de lactation avait gain de poids corporel légèrement réduit. La progéniture a repris du poids au cours de la phase de maturation. On ne sait pas si la toltérodine est excrété dans le lait maternel; par conséquent, DETROL ne doit pas être administré pendant l'allaitement. Une décision devrait être prise soit d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre DETROL chez les mères allaitantes. utilisation de pédiatrie Efficacité dans la population pédiatrique n'a pas été démontrée. Deux phases pédiatriques 3 randomisée, à double insu, des études contrôlées par placebo de 12 semaines ont été effectuées à l'aide de toltérodine à libération prolongée (DETROL LA) capsules. Un total de 710 patients pédiatriques (486 sur DETROL LA et 224 sous placebo) âgés de 510 ans avec la fréquence des mictions et l'incontinence urinaire ont été étudiés. Le pourcentage de patients atteints d'infections des voies urinaires a été plus élevée chez les patients traités avec DETROL LA (6,6%) par rapport aux patients ayant reçu le placebo (4,5%). comportement et troubles de l'attention agressifs, anormaux et hyperactifs sont survenus chez 2,9% des enfants traités par DETROL LA comparativement à 0,9% des enfants traités avec le placebo. utilisation gériatrique Parmi les 1120 patients qui ont été traités dans les quatre phases 3, des études de 12 semaines cliniques de DETROL, 474 (42%) étaient âgés de 65 à 91 ans. Aucune différence totale dans la sécurité n'a été observée entre les patients âgés et les plus jeunes (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacokinetics dans les Populations particulières). EFFETS INDÉSIRABLES La Phase 2 et 3 programme d'essais cliniques pour detrol Tablets inclus 3071 patients qui ont été traités avec DETROL (N = 2133) ou un placebo (N = 938). Les patients ont été traités avec 1, 2, 4 ou 8 mg / jour pendant un maximum de 12 mois. Aucune différence dans le profil de toltérodine de sécurité ont été identifiés à partir de l'âge, le sexe, la race, ou le métabolisme. Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à DETROL 2 mg bid dans 986 patients et à un placebo chez 683 patients exposés pendant 12 semaines dans cinq phase 3, des études cliniques contrôlées. Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. Les informations sur les effets indésirables des essais cliniques ne fournit cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent être liés à la consommation de drogues et les taux d'approximation. Soixante-six pour cent des patients recevant DETROL 2 mg bid a rapporté des effets indésirables par rapport à 56% des patients sous placebo. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés par les patients recevant DETROL étaient la bouche sèche, maux de tête, constipation, vertiges / étourdissements et des douleurs abdominales. Sécheresse de la bouche, constipation, troubles de la vision (hébergement des anomalies), la rétention urinaire, et la xérophtalmie sont attendus effets secondaires des agents antimuscariniques. Sécheresse de la bouche a été l'événement indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités avec DETROL 2 mg bid dans les études de phase 3 cliniques, survenant chez 34,8% des patients traités par DETROL et 9,8% des patients traités par placebo. Un pour cent des patients traités avec le traitement interrompu DETROL en raison de la bouche sèche. La fréquence de l'arrêt en raison d'événements indésirables a été plus élevé au cours des 4 premières semaines de traitement. Sept pour cent des patients traités par DETROL 2 mg bid ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables par rapport à 6% des patients sous placebo. Les événements indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du DETROL étaient des étourdissements et des maux de tête. Trois pour cent des patients traités par DETROL 2 mg bid a signalé un événement indésirable grave contre 4% des patients sous placebo. modifications de l'ECG significatives dans QT et QTc n'a pas été démontrée chez les patients clinique étude traités avec DETROL 2 mg bid. Le tableau 5 présente les effets indésirables rapportés dans 1% ou plus des patients traités par DETROL 2 mg bid dans les études de 12 semaines. Les événements indésirables sont rapportés indépendamment de la causalité. Tableau 5. Incidence * (%) des événements indésirables Dépassement Placebo Taux et signalés chez 1% des patients traités par detrol comprimés (2 mg bid) dans 12 semaines, la phase 3 études cliniques Surveillance post-commerTadalafilation Les événements suivants ont été signalés en association avec l'utilisation de la toltérodine dans le monde post-commerTadalafilation: General: anaphylaxie et angioedème; Cardiovasculaires: tachycardie, palpitations, œdème périphérique; Nerveux central / périphérique: confusion, désorientation, troubles de la mémoire, des hallucinations. Rapports de l'aggravation des symptômes de la démence (par exemple confusion, désorientation, délire) ont été rapportés après traitement par la toltérodine a été initié chez les patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence. Parce que ces événements rapportés spontanément sont de l'expérience post-commerTadalafilation dans le monde entier, la fréquence des événements et le rôle de la toltérodine dans leur causalité ne peuvent pas être déterminés de manière fiable. SURDOSAGE Un 27-month-old enfant qui a ingéré 5 à 7 DETROL comprimés 2 mg a été traitée avec une suspension de charbon actif et a été hospitalisé pendant une nuit avec des symptômes de la bouche sèche. L'enfant entièrement récupéré. Direction de Surdosage Surdosage avec DETROL peut potentiellement entraîner des effets anticholinergiques centraux sévères et doit être traité en conséquence. surveillance ECG est recommandé en cas de surdosage. Chez les chiens, les changements dans l'intervalle QT (légère prolongation de 10% à 20%) ont été observés à une dose suprapharmacologic de 4,5 mg / kg, ce qui est environ 68 fois supérieure à la dose recommandée chez l'humain. Dans les essais cliniques de volontaires normaux et des patients, l'intervalle QT a été observée avec la toltérodine à libération immédiate à des doses allant jusqu'à 8 mg (4 mg bid) et des doses plus élevées ne sont pas évalués (voir des PRÉCAUTIONS, Patients avec congénitale ou acquise QT). DOSAGE ET ADMINISTRATION La dose initiale recommandée de Detrol comprimés est de 2 mg deux fois par jour. La dose peut être réduite à 1 mg deux fois par jour en fonction de la réponse et de la tolérance. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique significativement réduite ou de la fonction rénale ou qui sont en train de prendre des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose recommandée de DETROL est de 1 mg deux fois par jour (voir PRÉCAUTIONS, général. PRÉCAUTIONS, réduit la fonction hépatique et rénale. Et PRÉCAUTIONS, médicaments Interactions). COMMENT FOURNIE DETROL Comprimés 1 mg (blanc, rond, biconvex, les comprimés pelliculés gravés avec des arcs au-dessus et au-dessous des lettres «TO») et detrol comprimés de 2 mg (blanc, rond, biconvexe, comprimés pelliculés gravés avec des arcs au-dessus et en dessous de la lettres "DT") sont fournis comme suit: Bouteilles de 60 1 mg NDC 0009-4541-02 2 mg NDC 0009-4544-02 Bouteilles de 500 mg 1 NDC 0009-4541-03 2 mg NDC 0009-4544-03 Unité Dose Paquet de 140 mg 1 NDC 0009-4541-01 2 mg NDC 0009-4544-01 Entreposer à 25F) [voir Température ambiante contrôlée USP] (DTL). INFORMATION PATIENT DETROL (DE-trol) (comprimés de tartrate de toltérodine) Lisez les renseignements Patients qui viennent avec DETROL avant de commencer à l'utiliser et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Cette brochure ne prend pas l'endroit de parler avec votre médecin sur votre état ou votre traitement. Seul votre médecin peut déterminer si le traitement par DETROL est bon pour vous. DETROL est un médicament d'ordonnance pour les adultes utilisés pour traiter les symptômes suivants en raison d'une affection appelée vessie hyperactive. L'incontinence urinaire: un fort besoin d'uriner avec fuites ou mouillants accidents Urgence: un fort besoin d'uriner tout de suite Fréquence: uriner souvent DETROL LA (toltérodine tartrate capsules à libération prolongée) n'a pas aidé les symptômes de la vessie hyperactive lorsque étudié chez les enfants. Qu'est-ce que la vessie hyperactive? La vessie hyperactive qui se passe quand vous ne pouvez pas contrôler votre muscle de la vessie. Lorsque le muscle se contracte trop souvent ou ne peuvent pas être contrôlés, vous obtenez des symptômes de la vessie hyperactive, qui sont les fuites d'urine (incontinence urinaire par impériosité), besoin d'uriner tout de suite (urgence), et besoin d'uriner souvent (fréquence). Qui ne devrait pas prendre DETROL? Ne prenez pas DETROL si vous: Ne sont pas en mesure de vider votre vessie (rétention urinaire) Ont retardé ou lent vidange de l'estomac (rétention gastrique) Vous avez déjà un problème d'oeil appelé "incontrôlée glaucome à angle étroit" Êtes allergique à DETROL ou à l'un de ses ingrédients. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients Êtes allergique à TOVIAZ qui contient fésotérodine. Que dois-je dire à mon médecin avant de commencer DETROL? Avant de commencer DETROL, dites à votre docteur de toutes vos conditions médicales et d'autres qui peuvent affecter l'utilisation de DETROL, y compris: Estomac ou problèmes intestinaux ou des problèmes avec la constipation Problèmes de vider votre vessie ou si vous avez un jet d'urine faible Le traitement pour un problème oculaire appelée glaucome à angle étroit Problèmes de foie Les problèmes rénaux Une affection appelée myasthénie Si vous ou des membres de la famille avez une maladie cardiaque rare appelée allongement du QT (syndrome du QT long) Si vous êtes enceinte ou que vous essayez de devenir enceinte. On ne sait pas si DETROL pourrait nuire à votre bébé à naître. Si vous allaitez. On ne sait pas si DETROL passe dans le lait maternel ou si elle peut nuire à votre bébé. Parlez-en à votre médecin au sujet de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez DETROL. Parlez à votre médecin tous les médicaments que vous prenez, y compris la prescription et les médicaments sans ordonnance, les vitamines et les suppléments à base de plantes. D'autres médicaments peuvent affecter la façon dont votre corps réagit DETROL. Votre médecin peut utiliser une dose plus faible de DETROL si vous prenez: Certains médicaments pour les infections fongiques ou à levure Certains médicaments pour les infections bactériennes Sandimmune (vinblastine) Demandez à votre médecin ou votre pharmacien pour obtenir une liste de ces médicaments, si vous n'êtes pas sûr. Connaître les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux avec vous pour montrer à votre médecin ou pharmacien chaque fois que vous recevez une nouvelle médecine. Comment dois-je prendre DETROL? Prenez DETROL exactement comme votre médecin vous dit de le prendre. Votre médecin vous dira combien de comprimés DETROL à prendre et quand les prendre. Ne changez pas votre dose à moins que de le faire par votre médecin. Vous pouvez prendre DETROL avec ou sans nourriture. Prenez DETROL à la même heure chaque jour. Si vous manquez une dose de DETROL, il suffit de prendre la dose suivante à votre prochaine heure régulière. Ne pas essayer de rattraper la dose oubliée. Si vous prenez trop de DETROL, appelez votre médecin ou aller à la salle d'urgence de l'hôpital tout de suite. Que dois-je éviter tout en prenant DETROL? Les médicaments comme DETROL peuvent causer une vision floue, des étourdissements et la somnolence. Ne pas conduire, faire fonctionner des machines, ou faire d'autres activités dangereuses jusqu'à ce que vous savez comment DETROL vous affecte. Quels sont les effets secondaires possibles de DETROL? DETROL peut provoquer des réactions allergiques qui peuvent être graves. Les symptômes d'une réaction allergique grave peuvent inclure un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge ou de la langue. Si vous ressentez ces symptômes, vous devez arrêter de prendre DETROL et obtenir de l'aide médicale d'urgence immédiatement. Les effets secondaires les plus communs avec DETROL sont: Prévenez votre médecin si vous avez des effets secondaires qui vous tracassent ou qui ne partent pas. Ce ne sont pas tous les effets secondaires DETROL. Pour une liste complète, demandez à votre médecin ou votre pharmacien. Appelez votre médecin pour un avis médical sur les effets secondaires. Vous pouvez rapporter des effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088. Comment puis-je stocker DETROL? DETROL de magasin à la température ambiante (59 à 86 F). Gardez-le dans un endroit sec. Gardez DETROL et tous les médicaments hors de la portée des enfants. Informations générales sur DETROL Les médicaments sont parfois prescrits pour des conditions qui ne sont pas mentionnés dans la notice d'information patient. Seulement utiliser DETROL la façon dont votre médecin vous dit. Ne donnez pas DETROL à d'autres personnes, même si elles ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal. Cette brochure résume les renseignements les plus importants sur DETROL. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez-en avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre médecin ou votre pharmacien pour obtenir des informations à propos de DETROL qui est écrit pour les professionnels de la santé. Vous pouvez également visiter DETROL sur l'Internet, ou composez le 1-888-4-DETROL (1-888-433-8765). Quels sont les ingrédients dans DETROL? Ingrédients actifs: toltérodine tartrate Les ingrédients inactifs: silice colloïdale anhydre, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, de la cellulose microcristalline, l'hypromellose, le stéarate de magnésium, glycolate d'amidon sodique (pH 3,0 à 5,0), de l'acide stéarique et le dioxyde de titane.