Diflucan 6

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Diflucan Diflucan (fluconazole), le premier d'une nouvelle sous-classe d'agents antifongiques triazoles synthétiques, est disponible sous forme de comprimés pour une administration orale, sous forme de poudre pour suspension buvable. Fluconazole est désigné chimiquement comme le 2,4-difluoro - 1-bis (1H-1,2,4-triazole-1-ylméthyl) de l'alcool benzylique avec la formule empirique C 13 H 12 F N 2 O 6 et un poids moléculaire de 306,3 . La formule développée est la suivante: Fluconazole est un solide blanc cristallin qui est faiblement soluble dans l'eau et une solution saline. Les comprimés de Diflucan contiennent 50, 100, 150 ou 200 mg de fluconazole et les ingrédients inactifs suivants: cellulose microcristalline, phosphate dibasique de calcium anhydre, povidone, croscarmellose sodique, FDC Red No. 40 aluminium lac colorant, et stéarate de magnésium. Diflucan pour suspension buvable contient 350 mg ou 1400 mg de fluconazole et les ingrédients inactifs suivants: saccharose, citrate de sodium dihydraté, anhydre d'acide citrique, le benzoate de sodium, le dioxyde de titane, le dioxyde de silicium colloïdal, la gomme de xanthane et de saveur d'orange naturelle. Après reconstitution avec 24 ml d'eau distillée ou de l'eau purifiée (USP), chaque ml de suspension reconstituée contient 10 mg ou 40 mg de fluconazole. Diflucan - Pharmacologie Clinique Pharmacokinetics et Métabolisme Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont l'administration subséquente similaire par voie intraveineuse ou par voie orale. Chez des volontaires sains, la biodisponibilité du fluconazole administrée par voie orale est supérieure à 90% par rapport à l'administration intraveineuse. Bioéquivalence a été établie entre le comprimé de 100 mg et les deux points forts de suspension lorsqu'il est administré en une seule dose de 200 mg. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) chez des volontaires sains à jeun se produisent entre 1 et 2 heures avec une élimination plasmatique demi-vie terminale d'environ 30 heures (extrêmes: 2050 heures) après administration par voie orale. Chez des volontaires sains à jeun, l'administration d'une dose de 400 mg par voie orale unique de Diflucan (fluconazole) conduit à une Cmax moyenne de 6,72 à 400 mg, les concentrations plasmatiques de fluconazole et l'ASC (aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps) sont proportionnelles à la dose. La C max et les données AUC à partir d'une étude alimentaire à effet impliquant l'administration de Diflucan (fluconazole) comprimés à des volontaires sains dans des conditions de jeûne et avec un repas riche en gras indiquent que l'exposition à la drogue ne soit pas affectée par les aliments. Par conséquent, Diflucan peut être pris sans égard aux repas. (Voir DOSAGE ET ADMINISTRATION.) L'administration d'un seul comprimé oral de 150 mg de Diflucan (fluconazole) à dix femmes qui allaitent a entraîné une Cmax moyenne de 2,61 g / ml). Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 512%). Après soit des doses orales simples ou multiples pour un maximum de 14 jours, le fluconazole pénètre dans tous les fluides corporels étudiés (voir tableau ci-dessous). Chez des volontaires sains, les concentrations salivaires de fluconazole étaient égales ou légèrement supérieures aux concentrations plasmatiques, indépendamment de la dose, la voie, ou la durée de dosage. Chez les patients atteints de bronchiectasie, les concentrations d'expectoration de fluconazole après une dose orale unique de 150 mg étaient égales à des concentrations plasmatiques à 4 et 24 heures après la dose. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le LCR sont environ 80% des concentrations plasmatiques correspondantes. Une dose de 150 mg par voie orale unique de fluconazole administrée à 27 patients ont pénétré dans le tissu vaginal, ce qui entraîne le tissu ratios plasmatiques allant de 0,94 à 1,14 au cours des 48 premières heures qui suivent l'administration. Une dose de 150 mg par voie orale unique de fluconazole administrée à 14 patients ont pénétré dans les sécrétions vaginales, ce qui entraîne un fluide ratios plasmatiques allant de 0,36 à 0,71 au cours des 72 premières heures qui suivent l'administration. Tissu ou de fluide Ratio de Fluconazole Tissue (Fluid) / concentration plasmatique * Chez des volontaires sains, le fluconazole est éliminé principalement par voie rénale, avec environ 80% de la dose administrée apparaissant dans l'urine sous forme inchangée. Environ 11% de la dose est excrété dans l'urine sous forme de métabolites. Les paramètres pharmacocinétiques du fluconazole sont fortement affectées par la réduction de la fonction rénale. Il existe une relation inverse entre la demi-vie d'élimination et la clairance de la créatinine. La dose de Diflucan peut devoir être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION.) Une séance d'hémodialyse de 3 heures diminue les concentrations plasmatiques d'environ 50%. Chez des volontaires sains, l'administration Diflucan (doses allant de 200 mg à 400 mg une fois par jour pendant 14 jours) a été associée à des effets de petites et incohérentes sur les concentrations de testostérone, les concentrations de corticostéroïdes endogènes, et la réponse du cortisol ACTH stimulée. Pharmacocinétique chez les enfants Chez les enfants, les données pharmacocinétiques suivants ont été rapportés: 9 Mois 13 ans Single-Oral 2 mg / kg 9 Mois 13 ans Single-orale 8 mg / kg IV multiple de 2 mg / kg IV multiple de 4 mg / kg IV multiple de 8 mg / kg Dégagement corrigée pour le poids corporel n'a pas été affectée par l'âge dans ces études. clairance corporelle moyenne chez l'adulte est signalé à 0,23 (17%) mL / min / kg. En nouveau-nés prématurés (âge gestationnel 26 à 29 semaines), la moyenne (% cv) jeu dans les 36 heures suivant la naissance était de 0,180 (35%, N = 7) mL / min / kg, ce qui a augmenté avec le temps à une moyenne de 0,218 ( 31%, N = 9) ml / min / kg, six jours plus tard et 0,333 (56%, N = 4) ml / min / kg, 12 jours plus tard. De même, la demi-vie était de 73,6 heures, ce qui diminuait avec le temps à une moyenne de 53,2 heures, six jours plus tard et 46,6 heures à 12 jours plus tard. Pharmacokinetics dans les personnes âgées Une étude pharmacocinétique a été menée dans 22 sujets, 65 ans ou plus recevant une seule dose orale de 50 mg de fluconazole. Dix de ces patients ont été concomitantly recevant des diurétiques. La Cmax était de 1,54 mcg / ml et a eu lieu à la dose de poste 1.3 heures. L'ASC moyenne était de 76,4 courbes de clairance de la créatinine. Ces résultats sont cohérents avec l'hypothèse que des valeurs plus élevées pour les paramètres pharmacocinétiques observés chez les sujets âgés par rapport aux jeunes volontaires sains de sexe masculin sont dues à la fonction rénale diminuée qui est attendu chez les personnes âgées. Des études sur les interactions médicamenteuses Les contraceptifs oraux ont été administrés en une seule dose à la fois avant et après l'administration par voie orale de Diflucan 50 mg une fois par jour pendant 10 jours à 10 femmes en bonne santé. Il n'y avait aucune différence significative dans éthinylestradiol ou levonorgestrel AUC après administration de 50 mg de Diflucan. L'augmentation moyenne de l'ASC de l'éthinylestradiol était de 6% (fourchette: 33-141%). Dans une deuxième étude, vingt-cinq femelles normales ont reçu des doses quotidiennes de 200 mg deux comprimés Diflucan ou placebo pendant deux, périodes de dix jours. Les cycles de traitement ont été un mois d'intervalle avec tous les sujets recevant Diflucan pendant un cycle et le placebo au cours de l'autre. L'ordre de traitement de l'étude était aléatoire. Des doses uniques d'un comprimé contraceptif oral contenant du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol ont été administrés au jour de traitement final (jour 10) des deux cycles. Après administration de 200 mg de Diflucan, le pourcentage d'augmentation moyenne de l'ASC du lévonorgestrel par rapport au placebo était de 25% (intervalle de 11 à 101%). Ces deux augmentations étaient statistiquement significativement différents du placebo. Une troisième étude a évalué l'interaction potentielle de dosage une fois par semaine de fluconazole 300 mg à 21 femelles normales prenant un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone. Dans ce, à double insu contrôlée par placebo, randomisée, étude croisée à deux voies réalisée sur trois cycles de traitement contraceptif oral, le dosage du fluconazole a entraîné de légères augmentations de l'ASC moyenne de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone par rapport au placebo même dosage. Les ASC moyenne de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone ont augmenté de 24% (95% de la plage C. I.: 185%) dans 3 des 21 sujets après le traitement fluconazole. Diflucan 100 mg a été administré en une seule dose orale seule et deux heures après une dose unique de 400 mg de cimétidine à six volontaires sains de sexe masculin. Après l'administration de la cimétidine, il y avait une diminution significative de l'ASC et la Cmax du fluconazole. Il y avait une moyenne de 40%). Cependant, l'administration de cimétidine 600 mg à 900 mg par voie intraveineuse sur une période de quatre heures (une heure avant 3 heures après une dose orale unique de Diflucan 200 mg) n'a pas affecté la biodisponibilité ou la pharmacocinétique du fluconazole chez 24 volontaires sains de sexe masculin . Administration de la Maalox (20 ml) à 14 volontaires sains de sexe masculin immédiatement avant une dose unique de 100 mg Diflucan n'a eu aucun effet sur l'absorption ou l'élimination du fluconazole. l'administration orale concomitante de 100 mg Diflucan et 50 mg d'hydrochlorothiazide pendant 10 jours à 13 volontaires sains a entraîné une augmentation significative du fluconazole AUC et Cmax par rapport à Diflucan donné seul. Il y avait une moyenne de 50%). L'administration d'une dose de 200 mg par voie orale unique de Diflucan après 15 jours de rifampicine administré comme 600 mg par jour chez huit volontaires sains de sexe masculin a donné lieu à une diminution significative de fluconazole AUC et une augmentation significative de la clairance orale apparente de fluconazole. Il y avait une moyenne de 3,9 heures. (Voir PRÉCAUTIONS.) Il y avait une augmentation significative de la réponse du temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de prothrombine temps) après une seule dose de warfarine (15 mg) administré à 13 volontaires masculins normaux suivants oraux Diflucan 200 mg par jour pendant 14 jours par rapport à l'administration de la warfarine seule. Il y avait une moyenne 2 à 13%). (Voir PRÉCAUTIONS.) Moyenne est basée sur les données de 12 sujets comme l'un des 13 sujets ont connu une augmentation de 2 fois dans sa réponse du temps de prothrombine. Phénytoïne AUC a été déterminée après 4 jours de phénytoïne dosage (200 mg par jour, par voie orale pendant 3 jours, suivis de 250 mg par voie intraveineuse à une dose) avec ou sans l'administration de fluconazole (par voie orale Diflucan 200 mg par jour pendant 16 jours) chez 10 hommes normaux volontaires. Il y avait une augmentation significative de la phénytoïne AUC. Le 68% en moyenne (extrêmes: 16-247%). La magnitude absolue de cette interaction est inconnue en raison de la disposition intrinsèquement non linéaire de la phénytoïne. (Voir PRÉCAUTIONS.) Cyclosporine AUC et Cmax ont été déterminées avant et après l'administration de fluconazole 200 mg par jour pendant 14 jours dans huit patients transplantés rénaux qui avaient été sur la cyclosporine pendant au moins 6 mois et sur une dose cyclosporine stable pendant au moins 6 semaines. Il y avait une augmentation significative de la cyclosporine ASC, Cmax, la Cmin (concentration de 24 heures), et une réduction significative de la clairance orale apparente après l'administration de fluconazole. La moyenne de 60%). (Voir PRÉCAUTIONS.) Les concentrations de zidovudine de plasma ont été déterminées à deux reprises (avant et après le fluconazole 200 mg par jour pendant 15 jours) dans 13 volontaires atteints du SIDA ou de l'ARC qui étaient sur une dose de zidovudine stable pendant au moins deux semaines. Il y a eu une augmentation significative de la zidovudine AUC après administration de fluconazole. La moyenne 2,2. Les paramètres pharmacocinétiques de la théophylline ont été déterminées à partir d'une dose intraveineuse unique de l'aminophylline (6 mg / kg) avant et après l'administration orale de 200 mg de fluconazole par jour pendant 14 jours chez 16 volontaires sains de sexe masculin. Il y avait des augmentations significatives de la théophylline ASC, Cmax et demi-vie avec une diminution correspondante de la clairance. Les moyennes de 1,5 heures. (Voir PRÉCAUTIONS.) Six volontaires sains ont reçu terfénadine 60 mg bid pendant 15 jours. Fluconazole 200 mg a été administré tous les jours de 9 jours à 15. Fluconazole n'a pas d'incidence sur les concentrations plasmatiques de terfénadine. Terfénadine métabolite acide AUC a augmenté de 36% à 36% (de 7 à 102%) du jour 8 au jour 15 avec l'administration concomitante de fluconazole. Il n'y avait pas de changement dans la repolarisation cardiaque telle que mesurée par intervalles QTc Holter. Une autre étude à une dose quotidienne de 400 mg et 800 mg de fluconazole a démontré que Diflucan pris à des doses de 400 mg par jour ou plus augmente de manière significative les taux plasmatiques de terfénadine lorsqu'ils sont pris de façon concomitante. (Voir CONTRE-INDICATIONS et PRECAUTIONS.) Bien que non étudié in vitro ou in vivo. l'administration concomitante de fluconazole avec de la quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a été associée à l'intervalle QT et de rares épisodes de torsades de pointes. L'administration concomitante de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée. (Voir CONTRE-INDICATIONS et PRECAUTIONS.) Les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique des agents hypoglycémiants oraux sulfonylurée tolbutamide, glipizide et glyburide ont été évaluées dans trois études contrôlées versus placebo chez des volontaires sains. Tous les sujets ont reçu une sulfonylurée seule une dose unique et de nouveau en une seule dose après l'administration de Diflucan 100 mg par jour pendant 7 jours. Dans ces trois études, 22/46 (47,8%) des patients traités par Diflucan et 9/22 (40,1%) des patients traités par placebo des symptômes compatibles avec l'hypoglycémie expérimentés. (Voir PRÉCAUTIONS.) tolbutamide Dans les 13 volontaires sains de sexe masculin, il y a augmentation significative du tolbutamide (dose unique de 500 mg) AUC et Cmax après l'administration du fluconazole. Il y avait une moyenne 6-27%). (Voir PRÉCAUTIONS.) glipizide L'ASC et la Cmax de glipizide (dose de 2,5 mg unique) ont été significativement augmentés suite à l'administration du fluconazole chez 13 volontaires sains de sexe masculin. Il y avait une moyenne de 11 à 79%). (Voir PRÉCAUTIONS.) Glyburide L'ASC et la Cmax du glyburide (dose unique de 5 mg) ont été significativement augmentés suite à l'administration du fluconazole chez 20 volontaires sains de sexe masculin. Il y avait une moyenne 23-62%). Cinq sujets tenus glucose par voie orale après l'ingestion de glyburide après 7 jours d'administration du fluconazole. (Voir PRÉCAUTIONS.) Il y a eu des rapports publiés qu'une interaction existe lorsque le fluconazole est administré en concomitance avec la rifabutine, conduisant à une augmentation des taux sériques de rifabutine. (Voir PRÉCAUTIONS.) Il y a eu des rapports publiés qu'une interaction existe lorsque le fluconazole est administré de façon concomitante avec le tacrolimus, conduisant à des niveaux sériques accrus de tacrolimus. (Voir PRÉCAUTIONS.) A, étude de la dose multiple randomisée contrôlée par placebo a examiné l'interaction potentielle de fluconazole avec le cisapride. Deux groupes de 10 sujets normaux ont été administrés fluconazole 200 mg par jour ou un placebo. Cisapride 20 mg quatre fois par jour a été commencé au bout de 7 jours suivant l'administration du fluconazole ou le placebo. Après une dose unique de fluconazole, il y a eu une augmentation de 101% de l'ASC du cisapride et une augmentation de 91% dans le cisapride Cmax. À la suite de doses multiples de fluconazole, il y avait une augmentation de 192% de l'ASC du cisapride et une augmentation de 154% du cisapride C max. Fluconazole a augmenté de manière significative l'intervalle QTc chez les sujets recevant le cisapride 20 mg quatre fois par jour pendant 5 jours. (Voir CONTRE-INDICATIONS et PRECAUTIONS.) L'effet du fluconazole sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du midazolam a été examiné dans une étude croisée randomisée chez 12 volontaires. Dans l'étude, les sujets ont ingéré un placebo ou 400 mg de fluconazole le jour 1 suivi de 200 mg par jour du jour 2 au jour 6. En outre, une dose de 7,5 mg de midazolam a été ingéré par voie orale le premier jour, 0,05 mg / kg a été administré par voie intraveineuse le quatrième jour, et 7,5 mg par voie orale, le sixième jour. Fluconazole a réduit la clairance du midazolam IV de 51%. Au premier jour de l'administration, le fluconazole a augmenté l'ASC et Cmax de midazolam 259% et 150%, respectivement. Le sixième jour de l'administration, le fluconazole a augmenté l'ASC et la Cmax du midazolam de 259% et 74%, respectivement. Les effets psychomoteurs de midazolam ont été significativement augmentés après administration orale de midazolam, mais pas significativement affectées suivant midazolam par voie intraveineuse. Une seconde, double placebo randomisée, contrôlée par placebo, étude croisée en trois phases a été réalisée pour déterminer l'effet de la voie d'administration du fluconazole sur l'interaction entre le fluconazole et le midazolam. Dans chaque phase, les sujets ont reçu par voie orale 400 mg de fluconazole et une solution saline par voie intraveineuse; un placebo par voie orale et par voie intraveineuse de 400 mg de fluconazole; et un placebo par voie orale et IV du sérum physiologique. Une dose orale de 7,5 mg de midazolam a été ingérée après le fluconazole / placebo. L'ASC et la Cmax du midazolam étaient significativement plus élevés que par voie orale après administration intraveineuse de fluconazole. fluconazole par voie orale a augmenté le midazolam ASC et la Cmax de 272% et 129%, respectivement. IV fluconazole a augmenté le midazolam ASC et la Cmax de 244% et 79%, respectivement. Les deux fluconazole par voie orale et IV a augmenté les effets pharmacodynamiques du midazolam. (Voir PRÉCAUTIONS.) Un open-label, étude croisée à trois voies randomisée chez 18 sujets sains a évalué l'effet d'une dose orale unique de 800 mg de fluconazole sur la pharmacocinétique d'une dose unique par voie orale de 1200 mg d'azithromycine, ainsi que les effets de l'azithromycine sur la pharmacocinétique du fluconazole. Il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique significative entre le fluconazole et l'azithromycine. Le voriconazole est un substrat pour les deux CYP2C9 et isoenzymes CYP3A4. L'administration concomitante de voriconazole par voie orale (400 mg de Q12h pendant 1 jour, puis 200 mg toutes les 12 h pendant 2,5 jours) et fluconazole par voie orale (400 mg au jour 1, puis 200 mg q24h pendant 4 jours) à 6 sujets sains de sexe masculin a entraîné une augmentation de la Cmax et l'ASC du voriconazole en moyenne de 57% (IC à 90%: 20%, 107%) et 79% (IC à 90%: 40%, 128%), respectivement. Dans une étude de suivi clinique portant sur 8 sujets masculins sains, la réduction de dosage et / ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole n'a pas éliminer ou diminuer cet effet. L'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole à toute dose est déconseillée. Une surveillance étroite des effets indésirables liés à voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé séquentiellement après fluconazole, en particulier dans les 24 h de la dernière dose de fluconazole. (Voir des PRÉCAUTIONS) L'administration concomitante de fluconazole (400 mg au jour 1 et 200 mg une fois par jour pendant 6 jours [Jours 2 44%), respectivement, par rapport à l'administration de tofacitinib seul. (Voir des PRÉCAUTIONS) Microbiologie Mécanisme d'action Fluconazole est un inhibiteur hautement sélectif de l'enzyme fongique dépendante du cytochrome P450 lanostérol 14 - sterols méthyle dans les champignons et peut être responsable de l'activité fongistatique du fluconazole. déméthylation de la cellule mammalienne est beaucoup moins sensible à l'inhibition du fluconazole. la résistance Fluconazole peut résulter d'une modification de la qualité ou de la quantité de l'enzyme cible (lanostérol 14 - déméthylase), réduit l'accès à la cible de la drogue, ou une combinaison de ces mécanismes. Des mutations ponctuelles dans le gène codant pour (ERG11) pour l'enzyme cible conduit à une altération de la cible avec une affinité réduite pour les azoles. La surexpression de ERG11 conduit à la production de concentrations élevées de l'enzyme cible, ce qui crée le besoin de concentrations plus élevées de médicament intracellulaire pour inhiber la totalité des molécules d'enzyme dans la cellule. Le second mécanisme majeur de la résistance aux médicaments implique un efflux actif de fluconazole hors de la cellule par l'activation de deux types de transporteurs d'efflux polychimiothérapeutiques; les principaux facilitateurs (codées par des gènes MDR) et ceux de la superfamille des ATP-binding cassette (codée par des gènes CDR). La régulation positive du gène MDR conduit à une résistance fluconazole, alors que, la régulation positive des gènes CDR peut conduire à une résistance à plusieurs azoles. Résistance à Candida glabrata comprend habituellement surexpression des gènes CDR entraînant une résistance à plusieurs azoles. Pour un isolât où le MIC est classé comme intermédiaire, la plus forte dose est recommandée fluconazole (16 à 32 g / ml). Candida krusei doit être considérée comme étant résistante au fluconazole. Résistance à C. krusei semble être médiée par la réduction de la sensibilité de l'enzyme cible à une inhibition par l'agent. On a signalé des cas de surinfection avec des espèces de Candida autres que C. albicans. qui sont souvent intrinsèquement pas sensibles à Diflucan (par exemple Candida krusei). De tels cas peuvent nécessiter un traitement antifongique. Activité in vitro et dans les infections cliniques Fluconazole a été montré actif contre la plupart des souches de micro-organismes suivants, tant in vitro que dans les infections cliniques. Candida albicans Candida glabrata (nombreuses souches sont modérément sensible) 1 neoformans Candida parapsilosis Candida tropicalis Cryptococcus Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue. expositions Fluconazole en concentrations in vitro minimales inhibitrices (valeurs MIC) de 8 à 90%) des souches de micro-organismes suivants, cependant, la sécurité et l'efficacité du fluconazole dans le traitement des infections cliniques en raison de ces micro-organismes ne sont pas établies dans les procès adéquats et bien contrôlés. Candida guilliermondii Candida kefyr Candida lusitaniae de Candida Candida krusei doit être considérée comme étant résistante au fluconazole. Résistance à C. krusei semble être médiée par la réduction de la sensibilité de l'enzyme cible à une inhibition par l'agent. On a signalé des cas de surinfection avec des espèces de Candida autres que C. albicans, qui sont souvent intrinsèquement pas sensibles à Diflucan (par exemple Candida krusei). De tels cas peuvent nécessiter un traitement antifongique. 1 * Dans la majorité des études, MIC fluconazole 90 valeurs contre C. glabrata étaient au-dessus du point d'arrêt sensibles (g / mL, voir le tableau 1), la plus forte dose est recommandée (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Pour les isolats résistants, un traitement alternatif est recommandé. Susceptibilité Méthodes d'essai Cryptococcus neoformans et des champignons filamenteux Aucun critère d'interprétation ont été établies pour Cryptococcus neoformans et les champignons filamenteux. les espèces de candida Les techniques de dilution du bouillon Les méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI antifongiques). Ces CMI fournissent des estimations de la sensibilité de Candida spp. aux antifongiques. MICs devrait être déterminé en utilisant une procédure standardisée. Les procédures standardisées sont basées sur une méthode de dilution (bouillon) 1 avec des concentrations d'inoculum standardisé de poudre fluconazole. Les valeurs de MIC devraient être interprétées selon les critères prévus dans le tableau 1. Techniques de diffusion Les méthodes qualitatives qui exigent la mesure de diamètres zonaux fournissent aussi des estimations reproductibles de la susceptibilité de Candida spp. un agent antifongique. Une telle procédure standard 2 nécessite l'utilisation de concentrations d'inoculum normalisées. Cette procédure utilise des disques de papier imprégnés avec 25 g de fluconazole pour tester la sensibilité des levures au fluconazole. diffusion de disque des critères d'interprétation sont également fournis dans le tableau 1. Tableau 1: Susceptibilité Critères d'interprétation pour Fluconazole contre les espèces de Candida Broth Dilution à 48 heures (MIC en g / ml) Diffusion de disque à 24 heures (Zone Diamètres en mm) Un rapport de Susceptible (S) indique que le médicament antimicrobien est susceptible d'inhiber la croissance du micro-organisme si le médicament antimicrobien atteint la concentration habituellement réalisable sur le site de l'infection. Un rapport de l'intermédiaire (I) indique qu'une infection due à l'isolat peut être traitée de manière appropriée dans les sites du corps où les médicaments sont physiologiquement concentrés ou quand une dose élevée de médicament est utilisé. Un rapport de résistant (R) indique que l'antimicrobien est pas susceptible d'inhiber la croissance de l'agent pathogène si le médicament antimicrobien atteint les concentrations habituellement réalisables sur le site de l'infection; une autre thérapie devrait être sélectionné. les procédures d'essai normalisées de sensibilité nécessitent l'utilisation d'organismes de contrôle de qualité pour contrôler les aspects techniques des procédures d'essai. poudre fluconazole normalisé et 25 souches spécifiques utilisées pour le contrôle microbiologique ne sont pas cliniquement significatives. Tableau 2: Contrôle de la qualité acceptable Ranges fluconazole à être utilisés dans la validation des résultats des tests de sensibilité Macrodilution (MIC en g / mL) @ 48 heures Microdilution (MIC en g / mL) @ 48 heures Diffusion de disque (Zone Diamètre en mm) @ 24 heures * Gammes de contrôle de la qualité ont pas été établies pour cette / combinaison agent antifongique de souche en raison de leur grande variation interlaboratoires au cours des études initiales de contrôle de qualité. Candida parapsilosis ATCC 22019 Indications et utilisation pour Diflucan Diflucan (fluconazole) est indiqué pour le traitement de: candidose vaginale (infections vaginales dues à Candida). Candidoses oropharyngées et oesophagiennes. Dans ouvertes des études non comparatives de relativement petit nombre de patients, Diflucan a également été efficace pour le traitement de Candida infections des voies urinaires, la péritonite, et les infections à Candida systémiques y compris la candidémie, candidose disséminée, et la pneumonie. cryptococcose méningée. Avant de prescrire Diflucan (fluconazole) pour les patients atteints du SIDA avec la cryptococcose méningée, s'il vous plaît voir la section ESSAIS CLINIQUES. Les études comparant Diflucan à l'amphotéricine B chez les patients non infectés par le VIH n'a été menée. Prophylaxie. Diflucan est également indiqué pour réduire l'incidence de la candidose chez les patients subissant une transplantation de moelle osseuse qui reçoivent une chimiothérapie cytotoxique et / ou de la radiothérapie. Spécimens pour la culture de champignons et d'autres études de laboratoire pertinentes (sérologie, histopathologie) doivent être obtenus avant le traitement pour isoler et identifier les organismes pathogènes. Le traitement peut être instauré avant les résultats des cultures et d'autres études de laboratoire sont connus; Cependant, une fois que ces résultats deviennent disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajustée en conséquence. études cliniques cryptococcose méningée Dans une étude multicentrique comparant Diflucan (200 mg / jour) à l'amphotéricine B (0,3 mg / kg / jour) pour le traitement de la méningite cryptococcose chez les patients atteints du SIDA, une analyse multivariée a révélé trois facteurs de prétraitement qui prédisaient la mort au cours de la thérapie: anormale état mental, le liquide céphalorachidien cryptococcose antigène titre supérieur à 1: 1024, et le liquide numération des globules blancs du sang céphalo-rachidien de moins de 20 cellules / mm 3. mortalité chez les patients à risque élevé a été de 33% et 40% pour l'amphotéricine B et les patients Diflucan, respectivement ( p = 0,58), avec l'ensemble des décès de 14% (9 sur 63 sujets) et 18% (24 sur 131 sujets) pour les 2 bras de l'étude (p = 0,48). Les doses optimales et les régimes pour les patients atteints de méningite cryptococcose aiguë et un risque élevé d'échec thérapeutique restent à déterminer. (. Saag, et al N Engl J Med 1992; 326: 839.) La candidose vaginale Deux études adéquates et bien contrôlées ont été menées dans le États-Unis en utilisant le comprimé de 150 mg. Dans les deux cas, les résultats du traitement fluconazole étaient comparables à celles du schéma de commande (clotrimazole ou le miconazole intravaginale pendant 7 jours) à la fois cliniquement et statistiquement lors de l'évaluation d'un mois après le traitement. Le taux de guérison thérapeutique, défini comme une résolution complète des signes et symptômes de la candidose vaginale (guérison clinique), ainsi qu'un examen de KOH négatif et culture négative pour Candida (Eradication microbiologic), était de 55% dans les deux le groupe fluconazole et les produits vaginaux groupe. Fluconazole PO 150 mg comprimé Les études pédiatriques Un open-label, étude comparative de l'efficacité et l'innocuité du Diflucan (23 mg / kg / jour) et la nystatine orale (400.000 U. I. 4 fois par jour) chez les enfants immunodéprimés avec candidose oropharyngée a été menée. taux de réponse clinique et mycologique étaient plus élevés chez les enfants traités avec du fluconazole. La guérison clinique à la fin du traitement a été rapportée pour 86% des patients traités par le fluconazole, comparativement à 46% des patients traités de nystatine. Mycologiquement, 76% des patients traités par le fluconazole avait l'organisme infectant éradiquée par rapport à 11% pour les patients traités de nystatine. * Sujets sans cultures de suivi pour une raison quelconque, ont été considérés comme non évaluables pour la réponse mycologique. La proportion de patients avec rechute clinique 2 semaines après la fin du traitement était de 14% chez les sujets recevant Diflucan et 16% pour les sujets recevant nystatine. 4 semaines après la fin du traitement, le pourcentage de patients présentant une rechute clinique était de 22% pour Diflucan et 23% pour la nystatine. Contre-indications Diflucan (fluconazole) est contre-indiqué chez les patients qui ont montré l'hypersensibilité au fluconazole ou à l'un de ses excipients. Il n'y a aucune information concernant une hypersensibilité croisée entre le fluconazole et d'autres agents antifongiques azolés. La prudence devrait être utilisée dans la prescription Diflucan aux patients présentant une hypersensibilité à d'autres azolés. L'administration concomitante de terfénadine est contre-indiqué chez les patients recevant Diflucan (fluconazole) à des doses multiples de 400 mg ou plus sur la base de résultats d'une étude d'interaction à doses multiples. L'administration concomitante d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT et qui sont métabolisés par l'enzyme CYP3A4 tels que le cisapride, l'astémizole, l'érythromycine, le pimozide et quinidine est contre-indiqué chez les patients traités par le fluconazole. (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Études sur les interactions médicamenteuses et des PRÉCAUTIONS.) Avertissements (1) Une atteinte hépatique: Diflucan doit être administré avec prudence chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique. Diflucan a été associé à de rares cas de toxicité hépatique grave, y compris les décès principalement chez les patients atteints de graves conditions médicales sous-jacentes. Dans les cas d'hépatotoxicité Diflucan-associé, pas de relation évidente à dose quotidienne totale, la durée du traitement, le sexe ou l'âge du patient a été observé. hépatotoxicité Diflucan a habituellement, mais pas toujours, été réversibles à l'arrêt du traitement. Les patients qui développent des tests de la fonction hépatique anormale pendant la thérapie Diflucan doivent être surveillés pour le développement d'une lésion hépatique plus sévère. Diflucan doit être interrompu si des signes cliniques et des symptômes compatibles avec une maladie du foie se développent qui peuvent être attribuables à Diflucan. (2) Anaphylaxie: Dans de rares cas, l'anaphylaxie a été rapporté. (3) Dermatologie: exfoliative troubles de la peau pendant le traitement avec Diflucan ont été rapportés. Des évolutions fatales ont été rapportées chez des patients atteints de maladies sous-jacentes graves. Les patients atteints d'infections fongiques profondes assises qui développent des éruptions cutanées pendant le traitement avec Diflucan doivent être étroitement surveillés et le médicament arrêté si les lésions progressent. Fluconazole doit être interrompu chez les patients traités pour une infection fongique superficielle qui développent une éruption cutanée qui peut être attribuée au fluconazole. (4) Utilisez la grossesse: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de Diflucan chez les femmes enceintes. les données humaines disponibles ne suggèrent pas un risque accru d'anomalies congénitales suite à une dose maternelle unique de 150 mg. Quelques rapports de cas publiés décrivent un modèle rare d'anomalies congénitales distinctes chez les nourrissons exposés in utero à haute dose fluconazole maternelle (400800 mg / jour) pendant la majeure partie ou la totalité du premier trimestre. Ces anomalies signalées sont similaires à ceux observés dans les études animales. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise du médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus (voir PRÉCAUTIONS, Grossesse.) Précautions Général Quelques azolés, dont le fluconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. Au cours de la surveillance post-commerTadalafilation, il y a eu de rares cas d'allongement du QT et torsades de pointes chez les patients prenant fluconazole. La plupart de ces rapports concernaient des patients gravement malades avec de multiples facteurs de risque de confusion, comme la maladie cardiaque structurelle, des anomalies électrolytiques, et les médicaments concomitants qui peuvent avoir été contributive. Fluconazole doit être administré avec prudence aux patients avec ces conditions potentiellement proarrhythmic. L'utilisation concomitante de fluconazole et l'érythromycine a le potentiel d'augmenter le risque de cardiotoxicité (intervalle QT prolongé, torsade de pointes) et la mort cardiaque soudaine par conséquent. Cette combinaison doit être évitée. Fluconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le fluconazole est un inhibiteur puissant du CYP2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. patients Fluconazole traités qui sont traités de façon concomitante avec des médicaments avec une fenêtre thérapeutique étroite métabolisé par le CYP2C9 et CYP3A4 doivent être surveillés. Poudre Diflucan pour suspension buvable contient du saccharose et ne doit pas être utilisé chez les patients avec héréditaire au fructose, glucose / galactose malabsorption, et le déficit en sucrase-isomaltase. Une seule dose Interactions médicamenteuses Bloqueurs de canaux calciques les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Carcinogenesis, Mutagenesis et Affaiblissement de Fertilité (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE.) Grossesse Grossesse Catégorie C Catégorie de grossesse D Toutes les autres indications Mères infirmières utilisation de pédiatrie (Voir des ÉTUDES CLINIQUES.) (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION.) utilisation gériatrique Autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes. Effets indésirables (Voir PRÉCAUTIONS.) Gastro-intestinal. Surdosage En général, une dose de charge de deux fois la dose quotidienne est recommandée le premier jour de traitement et entraîner des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre par le deuxième jour du traitement. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou des tests de laboratoire indiquent que l'infection fongique active a diminué. Une période de traitement insuffisante peut conduire à la réapparition de l'infection active. Les patients atteints du SIDA et de la cryptococcose méningée ou candidose oropharyngée récurrentes nécessitent généralement un traitement d'entretien pour prévenir les rechutes. Les données cliniques de la candidose oropharyngée résout généralement en quelques jours, mais le traitement doit être poursuivi pendant au moins 2 semaines pour diminuer la probabilité de rechute. Des doses allant jusqu'à 400 mg / jour peut être utilisée, basée sur un jugement médical de la réponse du patient à la thérapie. Les patients atteints de candidose oesophagienne doivent être traités pendant un minimum de trois semaines et pendant au moins deux semaines après la résolution des symptômes. Pour les infections à Candida systémiques y compris la candidémie, candidose disséminée, et la pneumonie, la dose thérapeutique optimale et la durée du traitement n'a pas été établie. Dans ouverts, des études non comparatives de petits nombres de patients, des doses allant jusqu'à 400 mg par jour ont été utilisées. La posologie recommandée pour le traitement de la méningite cryptococcose aiguë est de 400 mg le premier jour, puis 200 mg une fois par jour. Une dose de 400 mg une fois par jour peut être utilisée, basée sur un jugement médical de la réponse du patient à la thérapie. Le régime d'équivalence de dose suivante doit généralement fournir une exposition équivalente chez les patients pédiatriques et adultes: Après les deux premières semaines, ces enfants doivent être dosés une fois par jour. Le traitement doit être administré pendant au moins 2 semaines pour diminuer la probabilité de rechute. Les patients atteints de candidose oesophagienne doivent être traités pendant un minimum de trois semaines et pendant au moins 2 semaines après la résolution des symptômes. Pour le traitement de la méningite à Cryptococcus aiguë, la dose recommandée est de 12 mg / kg le premier jour, suivis de 6 mg / kg une fois par jour. Une dose de 12 mg / kg une fois par jour peut être utilisée, basée sur un jugement médical de la réponse du patient à la thérapie. Posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale Le fluconazole est principalement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. Il n'y a pas besoin d'ajuster le traitement à dose unique pour la candidose vaginale en raison de la fonction rénale. Après la dose de charge, la dose journalière (selon l'indication) doit se baser sur le tableau suivant: Clairance de la créatinine (ml / min) Pour cent de la dose recommandée Bien que la pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudié chez les enfants présentant une insuffisance rénale, une réduction posologique chez les enfants présentant une insuffisance rénale doit être parallèle à celle recommandée pour les adultes. La formule suivante peut être utilisée pour estimer la clairance de la créatinine chez les enfants: Administration Protéger du gel. Protéger du gel. LES RÉFÉRENCES Clinique et de laboratoire Standards Institute (CLSI). Clinique et de laboratoire Standards Institute (CLSI). RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT démangeaisons rougeur anticoagulants comme la warfarine mal de tête la diarrhée vertiges douleur d'estomac respiration sifflante; fièvre; des frissons; Il peut leur faire du mal.