Duloxétine 52

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duloxétine Duloxétine (vendu sous les noms de marque Cymbalta. Ariclaim. Xeristar. Yentreve. Duzela. Dulane) est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (SNRI) fabriqué et commerTadalafilé par Eli Lilly. Il est prescrit pour le trouble dépressif majeur et le trouble d'anxiété généralisée (GAD). La duloxétine a aussi l'approbation pour une utilisation dans osteoarthiritis et de la douleur musculo-squelettique. Il peut également soulager les symptômes de la neuropathie périphérique douloureuse. neuropathie diabétique particulièrement. [1] [2], et elle est utilisée pour contrôler les symptômes de fibromyalgie. La duloxétine n'a pas réussi à obtenir l'approbation des États-Unis pour l'incontinence urinaire au milieu des préoccupations sur la toxicité du foie et des événements suicidaires; cependant, il a été approuvé pour cette indication au Royaume-Uni. où il est recommandé comme un add-on des médicaments dans l'incontinence urinaire à la place de la chirurgie. [3] Contenu Utilisations médicales Les principales utilisations de la duloxétine sont dans le trouble dépressif majeur. trouble d'anxiété généralisée. incontinence urinaire. neuropathie périphérique douloureuse. la fibromyalgie. et des douleurs musculo-squelettiques chroniques associées à l'arthrose et les douleurs lombaires chroniques. En France, la revue médicale Prescrire. a trouvé duloxétine être pas mieux que les autres agents disponibles et d'avoir un plus grand risque d'effets secondaires. [4] Ainsi, ils recommandent contre son utilisation générale. [4] Trouble dépressif majeur La duloxétine a été approuvé pour le traitement de la dépression majeure en 2004. Alors que la duloxétine a démontré une amélioration des symptômes liés à la dépression par rapport au placebo, les essais comparant duloxétine autres médicaments antidépresseurs ont eu moins de succès. A Cochrane Review 2012 n'a pas trouvé une plus grande efficacité de la duloxétine par rapport aux ISRS et les antidépresseurs plus récents. En outre, l'examen a révélé des preuves que la duloxétine a augmenté les effets secondaires et réduit la tolérance par rapport à d'autres antidépresseurs. Il n'a donc pas recommandé duloxétine comme traitement de première ligne pour le trouble dépressif majeur, étant donné le coût élevé de la duloxétine par rapport aux antidépresseurs hors brevet et le manque d'efficacité accrue. [5] Désordre anxieux généralisé La duloxétine est plus efficace que le placebo dans le traitement du trouble d'anxiété généralisée (TAG). [6] Les grandes lignes directrices telles que Maudsley lignes directrices de prescription, [7] et les lignes directrices de l'Association canadienne de psychiatrie [8] ne listent pas duloxétine parmi les options de traitement recommandées. Toutefois, un examen de la revue Annals of Internal Medicine énumère duloxétine parmi les premiers traitements médicamenteux de ligne, ainsi que le citalopram. escitalopram. sertraline. paroxétine. et la venlafaxine. La thérapie comportementale cognitive reste la première ligne de traitement non pharmacologique pour le trouble d'anxiété généralisée. [9] la neuropathie périphérique diabétique La duloxétine a été approuvé pour la douleur associée à la neuropathie diabétique périphérique (DPN), sur la base des résultats positifs de deux essais cliniques. La douleur quotidienne moyenne a été mesurée à l'aide d'une échelle de 11 points, et le traitement de la duloxétine a entraîné une 1-1.7 points de diminution supplémentaire de la douleur par rapport au placebo. [10] [11] soulagement de la douleur [12] Au moins 50% a été atteint dans 40-45% des patients duloxetine contre 20-22% des patients sous placebo. La douleur a diminué de plus de 90%, dans 9-14% des patients de duloxetine vs 2-4% des patients sous placebo. La plupart de la réponse a été atteint au cours des deux premières semaines sur le médicament. La duloxétine a légèrement augmenté la glycémie à jeun; mais cet effet a été considéré comme étant de «signification clinique minimale». [dix] Duloxétine n'a pas été efficace pour l'engourdissement ou des picotements associée à la neuropathie diabétique, ni pour les autres complications du diabète. Il réduit la douleur sans traiter les lésions nerveuses sous-jacent. [13] Seul un contrôle glycémique strict a été démontré sans équivoque pour ralentir la progression de la neuropathie. [14] [15] Benfotiamine. acide alpha-lipoïque. et ranirestat ont également montré une certaine promesse. [15] L'efficacité comparative de la duloxétine et a établi des médicaments anti-douleur pour DPN est incertain. Une revue systématique a noté que les antidépresseurs tricycliques (imipramine et amitriptyline), les anticonvulsivants et les opioïdes traditionnels ont une meilleure efficacité que la duloxétine. Duloxétine, les antidépresseurs tricycliques et les anticonvulsivants ont tolérabilité similaires tandis que les opioïdes ont causé plus d'effets secondaires. [14] Un examen des drogues et Bulletin thérapeutique a vu pas de place pour la duloxétine dans le traitement de DPN, en fonction de son coût élevé et de preuves suffisantes de l'efficacité comparative avec les antidépresseurs tricycliques. [16] Un autre examen indépendant dans Prescrire International, considéré comme le soulagement de la douleur modérée obtenue avec la duloxétine pour être cliniquement significatif et les résultats des essais cliniques-peu convaincantes. L'examinateur ne voyait aucune raison de prescrire la duloxétine dans la pratique. [17] Les données comparatives recueillies par les examinateurs dans BMC Neurology indique que l'amitriptyline, d'autres antidépresseurs tricycliques et venlafaxine peuvent être plus efficaces. Cependant, les auteurs ont noté que les éléments de preuve en faveur de la duloxétine est beaucoup plus solide. [18] La fibromyalgie et la douleur chronique Un examen de la duloxétine a constaté qu'il réduisait la douleur et la fatigue, et l'amélioration de la performance physique et mentale par rapport au placebo. [19] Les régulateurs Food and Drug Administration a approuvé le médicament pour le traitement de la fibromyalgie en Juin 2008. [20] Le 4 Novembre 2010, aux États-Unis Food and Drug Administration a approuvé la duloxétine pour traiter les douleurs musculo-squelettiques chroniques, y compris l'inconfort de l'arthrose et les douleurs lombaires chroniques. [23] L'incontinence urinaire d' La duloxétine a été signalée pour améliorer les résultats en incontinence urinaire d'effort (SUI) en 1998. [24] La sécurité et l'utilité de la duloxétine dans le traitement de l'incontinence a été évaluée dans une série de méta analyses et lignes directrices de pratique. A 2013 méta analyse a conclu que la duloxétine a diminué épisodes d'incontinence plus que le placebo avec des personnes d'environ 56% plus susceptibles que le placebo à connaître une diminution de 50% dans les épisodes. Les effets indésirables ont été observés chez 83% des sujets traités par la duloxétine et de 45% des sujets traités par le placebo. [25] A 2012 l'examen et la pratique directive publiée par l'Association européenne d'urologie a conclu que les données d'essai clinique fournit année des preuves 1a que la duloxétine améliore, mais ne guérit pas l'incontinence urinaire, mais elle provoque un taux élevé d'effets secondaires gastro-intestinaux (principalement nausées et vomissements) conduisant à un taux élevé du traitement discontiuation. [26] L'Institut national pour l'excellence clinique et de la santé recommande (à partir de Septembre 2013) que la duloxétine pas être systématiquement proposé comme traitement de première ligne, et que seul il être proposé comme thérapie de deuxième ligne chez les femmes qui souhaitent éviter la thérapie. La directive déclare en outre que les femmes devraient être conseillées concernant les effets secondaires du médicament. [27] Contre-indications Les contre-indications suivantes sont listées par le fabricant: [28] Hypersensibilité - duloxétine est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la duloxétine ou à l'un des ingrédients inactifs. IMAO - utilisation concomitante chez les patients prenant des IMAO est contre-indiqué. Uncontrolled glaucome à angle étroit - dans les essais cliniques. l'utilisation de Cymbalta a été associé à un risque accru de mydriase (dilatation de la pupille); par conséquent, son utilisation doit être évitée chez les patients atteints incontrôlée glaucome à angle étroit. dans lequel mydriase peut provoquer la détérioration soudaine. CNS médicaments agissant - étant donné les effets du système nerveux central primaire (CNS) de duloxétine, il doit être utilisé avec prudence quand il est pris en combinaison avec ou remplacé par d'autres médicaments à action centrale, y compris ceux qui ont un mécanisme d'action similaire. Duloxétine et thioridazine ne devraient pas être co-administrés. Les effets indésirables Dans un procès pour trouble dépressif majeur (MDD), les événements indésirables les plus fréquemment rapportés au traitement observés chez les patients traités par la duloxétine ont été des nausées (34,7%), la bouche sèche (22,7%), les céphalées (20,0%) et les étourdissements (18,7%) , et sauf pour les maux de tête. ceux-ci ont été rapportés significativement plus souvent que dans le groupe placebo. [31] Dans une étude à long terme des patients atteints de fibromyalgie recevant de la duloxétine, la fréquence et le type d'effets indésirables était similaire à celle rapportée dans le CDEM ci-dessus. Les effets secondaires ont tendance à être légère à modérée, et ont eu tendance à diminuer en intenstity au fil du temps. [32] Le dysfonctionnement sexuel est souvent un effet secondaire des médicaments qui inhibent la recapture de la sérotonine. Plus précisément, les effets secondaires courants comprennent la difficulté à devenir éveillé, le manque d'intérêt pour le sexe, et l'anorgasmie (difficulté à atteindre l'orgasme). La perte ou la diminution de la réponse aux stimuli sexuels et éjaculatoire anhédonie sont également possibles. Fréquence de la dysfonction sexuelle liée au traitement dans le traitement à long terme a été jugée similaire pour la duloxétine et les ISRS par rapport à des essais cliniques, [33] [34] alors qu'il existe des preuves que la duloxétine est associée à la dysfonction sexuelle moins escitalopram lorsque mesurée à 4 et 8 semaines de traitement. [34] PostcommerTadalafilation rapports spontanés syndrome de sevrage Au cours de commerTadalafilation d'autres ISRS et IRSN, il y a eu des rapports spontanés d'événements indésirables survenant après l'arrêt de ces médicaments, en particulier lorsque brusque, y compris ce qui suit: humeur dysphorique. irritabilité, agitation, vertiges, troubles sensoriels (de paresthésies par exemple tels que sensations de choc électrique), anxiété, confusion, maux de tête, léthargie, labilité émotionnelle. insomnie. hypomanie. acouphènes. et saisies. Le syndrome de la duloxétine de retrait ressemble au syndrome de sevrage ISRS. Lors de l'arrêt du traitement par la duloxétine, le fabricant recommande une réduction progressive de la dose, plutôt que de cesser brusquement, chaque fois que possible. Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagée. Par la suite, le médecin peut continuer à diminuer la dose, mais à un rythme plus progressif. L'utilisation d'une forme liquide du médicament peut faciliter effilé plus graduelle. "[36] Dans les essais cliniques contrôlés par placebo d'une durée de patients souffrant de TDM allant à neuf semaines, une évaluation systématique des symptômes de sevrage chez les patients prenant duloxétine après l'arrêt brusque a trouvé les symptômes suivants se produisant à un taux supérieur ou égal à 2% et à une manière significative taux plus élevé chez les patients traités par la duloxétine par rapport à ceux de l'arrêt placebo: étourdissements, nausées, céphalées, paresthésies, des vomissements, l'irritabilité, et le cauchemar. [37] Suicidality La FDA exige que tous les antidépresseurs, y compris la duloxétine, pour transporter une boîte noire d'avertissement indiquant que les antidépresseurs peuvent augmenter le risque de suicide chez les personnes de moins de 25. Cet avertissement est basé sur des analyses statistiques menées par deux groupes indépendants des experts de la FDA qui ont trouvé un 2 augmentation - fold de l'idéation suicidaire et de comportement chez les enfants et les adolescents, et 1,5 fois plus de suicidalité dans le groupe des 18-24 ans. [38] [39] [40] Pour obtenir des résultats statistiquement significatifs de la FDA a dû combiner les résultats de 295 essais de 11 antidépresseurs pour des indications psychiatriques. Comme l'idéation suicidaire et de comportement dans les essais cliniques sont rares, les résultats pour tout médicament pris séparément en général ne parviennent pas à la signification statistique. En 2005, la FDA américaine a publié un avis de santé publique notant qu'il y avait eu 11 rapports de tentatives de suicide et 3 rapports de suicidialty dans les femmes d'âge moyen pour la plupart participant aux essais d'extension en ouvert de la duloxétine pour le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. La FDA a décrit le rôle potentiel des facteurs de stress sociaux de confusion "pas clair". Le taux de tentative de suicide dans la population étudiée SUI (basé sur 9400 patients) a été calculé à 400 pour 100 000 années-personnes. Ce taux est supérieur au taux de tentative de suicide chez les femmes américaines d'âge moyen qui a été rapporté dans les études publiées, à savoir entre 150 et 160 pour 100.000 années-personnes. En outre, un décès par suicide a été signalé dans une étude de pharmacologie clinique Cymbalta chez un volontaire des femmes en bonne santé sans SUI. Aucune augmentation de la suicidalité a été signalé dans les essais contrôlés de Cymbalta pour la dépression ou la douleur neuropathique diabétique. [41] Pharmacologie Mécanisme d'action Duloxétine inhibe le recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline dans le système nerveux central. La duloxétine est également considéré comme un inhibiteur moins puissant de la recapture de la dopamine. Cependant, la duloxétine n'a aucune affinité significative pour les récepteurs dopaminergiques, adrénergiques, cholinergiques, histaminergiques, aux opioïdes, le glutamate et les récepteurs GABA et peut donc être considéré comme un inhibiteur sélectif du recaptage du 5-HT et de transporteurs de NA. La duloxétine subit un métabolisme extensif. mais les principaux métabolites circulants ne contribuent pas de façon significative à l'activité pharmacologique. [42] [43] Le trouble dépressif majeur est considérée comme étant due en partie à une augmentation des cytokines pro-inflammatoires dans le système nerveux central. Les antidépresseurs, y compris celles qui ont un mécanisme d'action similaire, comme la duloxétine, à savoir la sérotonine d'inhibition du métabolisme, provoque une diminution de l'activité des cytokines pro-inflammatoires et une augmentation des cytokines anti-inflammatoires; ce mécanisme peut demander à la duloxétine dans son effet sur la dépression, mais la recherche sur les cytokines spécifiques au traitement de la duloxétine fait défaut. [44] Les propriétés analgésiques de duloxétine dans le traitement de la neuropathie diabétique et les syndromes de douleur centrale comme la fibromyalgie sont supposés être dus à un canal ionique de sodium blocage. [45] Pharmacokinetics Absorption. La duloxétine est labile en milieu acide, et est formulé avec un revêtement entérique pour empêcher la dégradation dans l'estomac. La duloxétine a une bonne biodisponibilité orale, avec une moyenne de 50% après une dose de 60mg. Il y a une moyenne horaire de 2 heures jusqu'à ce que l'absorption commence avec des concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 6 heures après l'administration. La nourriture n'affecte le max C de la duloxétine, mais retarde le temps pour atteindre la concentration maximale de 6 à 10 heures. [43] Distribution . La duloxétine est fortement lié (90%) aux protéines dans le plasma humain, principalement à l'albumine et à la glycoprotéine de α1-acide. Le volume de distribution est 1640L. [46] Métabolisme . Duloxetime subit un métabolisme principalement hépatique via deux isoenzymes du cytochrome P450, CYP2D6 et CYP1A2. Les métabolites circulants sont pharmacologiquement inactifs. [46] Élimination . La duloxétine a une demi-vie d'élimination d'environ 12 heures (intervalle de 8 à 17 heures) et sa pharmacocinétique sont proportionnelles à la dose sur la gamme thérapeutique. L'état d'équilibre est généralement atteint au bout de 3 jours. Seules des quantités infimes (1%) de la duloxétine inchangée sont présents dans l'urine et la plupart de la dose (env. 70%) apparaît dans l'urine sous forme de métabolites de la duloxétine avec environ 20% excrété dans les fèces. [46] Histoire Cymbalta (duloxétine) 60mg La duloxétine a été créé par des chercheurs de Lilly. David Robertson, David Wong, co-découvreur de la fluoxétine. et Joseph Krushinski sont répertoriés comme inventeurs sur la demande de brevet déposée en 1986 et accordé en 1990. [47] La ​​première publication sur la découverte de la forme racémique de la duloxétine connue sous le nom LY227942, a été faite en 1988. [48] Le (+) - énantiomère de LY227942, LY248686 attribué, a été choisi pour des études ultérieures, car il inhibe la réabsorption de serotonine dans les synaptosomes de rat à deux fois la degreee que le (-) - énantiomère. Cette molécule a ensuite été nommé duloxétine. [49] Les premiers essais effectués chez des patients utilisant des schémas de 20mg dans les essais cliniques ultérieurs. [51] En 2001, Lilly a déposé une demande de drogue nouvelle (NDA) pour la duloxétine avec la Food and Drug Administration américaine (FDA). Cependant, en 2003, la FDA "recommandé cette application comme non approuvabilité de la fabrication et de contrôle point de vue" en raison de "cGMP violations importantes (bonnes pratiques de fabrication actuelles) au produit fini usine de fabrication" d'Eli Lilly à Indianapolis. En outre, "une toxicité hépatique potentielle» et allongement de l'intervalle QTc est apparu comme une préoccupation. Les experts de la FDA ont conclu que «la duloxétine peut provoquer une hépatotoxicité sous la forme d'élévations des transaminases. Il peut également être un facteur dans l'apparition de lésions hépatiques plus sévères, mais il n'y a pas de cas dans la base de données NDA qui démontrent clairement. L'utilisation de la duloxétine en présence d'éthanol peut potentialiser l'effet délétère de l'éthanol sur le foie ». La FDA a également recommandé "surveillance de la pression sanguine de routine" à la nouvelle dose maximale recommandée de 120mg », où 24% des patients avaient une ou plusieurs lectures de pression artérielle de 140/90 contre 9% des patients sous placebo." [52] Après les problèmes de fabrication ont été résolus, l'avertissement de toxicité hépatique inclus dans les informations de prescription, et les études de suivi ont montré que la duloxétine ne provoque pas QTc, la duloxétine a été approuvé par la FDA pour la dépression et la neuropathie diabétique en 2004. [53] En 2007 Santé Canada a approuvé la duloxétine pour le traitement de la dépression et la douleur neuropathique diabétique périphérique. [54] La duloxétine a été approuvé pour l'utilisation de l'incontinence urinaire (SUI) dans l'UE en 2004. En 2005, Lilly a retiré la demande duloxétine pour incontinence urinaire d'effort (SUI) aux États-Unis indiquant que les discussions avec la FDA ont indiqué "l'agence est pas préparée à cette fois-ci d'accorder l'agrément. basé sur l'ensemble des données présentées ". Un an plus tard Lilly a abandonné la poursuite de cette indication sur le marché américain. [55] [56] La FDA a approuvé la duloxétine pour le traitement du trouble d'anxiété généralisée en Février 2007. [57] Cymbalta est top médicament le plus vendu d'Eli Lilly. Il apporta un peu moins de 5 milliards $ en 2012, avec 4 milliards $ de celui des États-Unis, mais sa protection par brevet résilié 1 Janvier, 2014. Lilly a reçu une prolongation de six mois après le 30 Juin, 2013, après l'essai pour le traitement de la dépression chez les adolescents, qui peut produire 1,5 milliard $ de ventes supplémentaires. [58] [59] Le premier duloxetine générique a été commerTadalafilé par le Dr Reddy. [60] Les références Liens externes